Provigil: Tratamentul pentru trezire (informații complete despre prescriere)
Nume de marcă: Provigil
Denumire generică: Modafinil
Cuprins:
Descriere
Farmacologie
Trasee clinice
Indicații și utilizare
Contraindicații
Avertizări
Măsuri de precauție
Reactii adverse
Abuzul de droguri și dependența
Supradozarea
Dozaj si administrare
Cât este furnizat
Fisa de informare a pacientului Provigil (modafinil) (în engleză simplă)
Descriere
Provigil (modafinil) este un agent care favorizează trezirea pentru administrare orală. Modafinil este un compus racemic. Denumirea chimică pentru modafinil este 2 - [(difenilmetil) sulfinil] acetamidă. Formula moleculară este C15H15NO2S, iar greutatea moleculară este 273,35.
Structura chimică este:
Modafinil este o pulbere cristalină albă până la alb, practic insolubilă în apă și ciclohexan. Este ușor solubil în metanol și acetonă. Tabletele Provigil conțin 100 mg sau 200 mg de modafinil și următoarele ingrediente inactive: lactoză, celuloză microcristalină, amidon pregelatinizat, croscarmeloză sodică, povidonă și magneziu stearat.
top
Farmacologie clinică
Mecanismul de acțiune și farmacologie
Mecanismul (mecanismele) precis prin care modafinilul promovează trezirea este necunoscut. Modafinil are acțiuni de promovare a trezirii similare cu agenții simpatomimetici precum amfetamina și metilfenidatul, deși profilul farmacologic nu este identic cu cel al aminelor simpatomimetice.
Modafinil are interacțiuni slab până la neglijabile cu receptorii pentru norepinefrină, serotonină, dopamină, GABA, adenozină, histamină-3, melatonină și benzodiazepine. Modafinilul nu inhibă de asemenea activitățile MAO-B sau fosfodiesterazele II-V.
Plozinul antagonist al receptorului Î ± 1-adrenergic indus de modafinil poate fi atenuat; cu toate acestea, modafinil este inactiv în alte sisteme de analiză in vitro cunoscute ca fiind receptive la agoniști Î ± -adrenergici, cum ar fi prepararea vas vasului deferenți.
Modafinil nu este un agonist al receptorilor dopaminei cu acțiune directă sau indirectă. Cu toate acestea, in vitro, modafinil se leagă de transportorul de dopamină și inhibă recaptarea dopaminei. Această activitate a fost asociată in vivo cu creșterea nivelului de dopamină extracelulară în unele regiuni cerebrale ale animalelor. La șoarecii proiectați genetic, care nu aveau transportor de dopamină (DAT), modafinil nu avea activitate de promovare a trezirii, ceea ce sugerează că această activitate depindea de DAT. Cu toate acestea, efectele de promovare a veghei ale modafinilului, spre deosebire de cele ale amfetaminei, nu au fost antagonizate de antagonistul haloperidol al receptorului dopaminei la șobolani. În plus, alfa-metil-p-tirozină, un inhibitor al sintezei dopaminei, blochează acțiunea amfetaminei, dar nu blochează activitatea locomotorie indusă de modafinil.
La pisică, dozele de metilfenidat și amfetamină care promovează trezirea egală au crescut activarea neuronală în întregul creier. Modafinil la o doză echivalentă care promovează trezirea în mod selectiv și important a activat neuronal în regiuni mai discrete ale creierului. Relația acestei descoperiri la pisici cu efectele modafinilului la om nu este cunoscută.
În plus față de efectele sale de promovare a trezirii și capacitatea de a crește activitatea locomotorie la animale, produce modafinil efecte psihoactive și euforice, modificări ale dispoziției, percepției, gândirii și sentimentelor tipice altor stimulanți ai SNC în oameni. Modafinil are proprietăți de întărire, așa cum se dovedește prin auto-administrarea sa în maimuțele antrenate anterior pentru auto-administrarea cocainei. Modafinil a fost, de asemenea, parțial discriminat ca stimulent.
Enantiomerii optici ai modafinilului au acțiuni farmacologice similare la animale. Doi metaboliți majori ai modafinilului, acidului modafinil și modafinil sulfonei nu par să contribuie la proprietățile de activare ale SNC ale modafinilului.
Farmacocinetica
Modafinil este un compus racemic, ai cărui enantiomeri au farmacocinetică diferită (de exemplu, timpul de înjumătățire a izomerului l este de aproximativ trei ori mai mare decât al izomerului d la omul adult). Enantiomerii nu se interconectează. În stare de echilibru, expunerea totală la izomerul l este de aproximativ trei ori mai mare decât în cazul izomerului d. Concentrația prin jgheab (Cminss) de a circula modafinil după o doză zilnică constă din 90% din izomerul l și 10% din izomerul d. Timpul de înjumătățire efectiv al eliminării modafinilului după mai multe doze este de aproximativ 15 ore. Enantiomerii de modafinil prezintă cinetică liniară la dozarea multiplă de 200-600 mg / zi o dată pe zi la voluntari sănătoși. Se observă stări de echilibru aparente ale modafinilului total și l - (-) - modafinil după 2-4 zile de la administrare.
Absorbţie
Absorbția comprimatelor Provigil este rapidă, concentrațiile plasmatice maxime apărând la 2-4 ore. Biodisponibilitatea comprimatelor Provigil este aproximativ egală cu cea a unei suspensii apoase. Biodisponibilitatea orală absolută nu a fost determinată din cauza insolubilității apoase (<1 mg / ml) de modafinil, care a împiedicat administrarea intravenoasă. Alimentele nu au niciun efect asupra biodisponibilității generale a Provigil; cu toate acestea, absorbția sa (tmax) poate fi amânată cu aproximativ o oră dacă este luată cu alimente.
distribuire
Modafinilul este bine distribuit în țesutul corpului cu un volum aparent de distribuție (~ 0,9 L / kg) mai mare decât volumul de apă totală a corpului (0,6 L / kg). În plasma umană, in vitro, modafinil este legat moderat de proteine plasmatice (~ 60%, în principal de albumină). La concentrații serice obținute în stare constantă după doze de 200 mg / zi, modafinil nu prezintă nicio deplasare a legării proteice de warfarină, diazepam sau propranolol. Chiar și la concentrații mult mai mari (1000 pM; > De 25 de ori Cmax de 40 pM în stare de echilibru la 400 mg / zi), modafinil nu are efect asupra legării warfarinei. Acidul Modafinil la concentrații> 500 pM scade gradul de legare la warfarină, dar aceste concentrații sunt> 35 de ori mai mari decât cele obținute terapeutic.
Metabolism și eliminare
Cea mai importantă cale de eliminare este metabolismul (~ 90%), în principal de către ficat, cu eliminarea renală ulterioară a metaboliților. Alcalinizarea urinei nu are efect asupra eliminării modafinilului.
Metabolismul apare prin deamidarea hidrolitică, oxidarea S, hidroxilarea inelului aromatic și conjugarea glucuronului. Mai puțin de 10% din doza administrată este excretată sub formă de compus parental. Într-un studiu clinic folosind modafinil radiomarcat, un total de 81% din radioactivitatea administrată a fost recuperată în 11 zile post-doză, predominant în urină (80% vs. 1,0% în materiile fecale). Cea mai mare fracțiune din medicament în urină a fost acidul modafinil, dar cel puțin șase alți metaboliți au fost prezenți în concentrații mai mici. Doar doi metaboliți ating concentrații apreciabile în plasmă, adică acid modafinil și modafinil sulfonă. În modelele preclinice, acidul modafinil, modafinil sulfonă, acidul 2 - [(difenilmetil) sulfonil] acetic și 4-hidroxi modafinil, au fost inactive sau nu par să medieze efectele excitante ale modafinilului.
La adulți, au fost observate, uneori, scăderi ale nivelului de modafinil după multiple săptămâni de administrare, ceea ce sugerează auto-inducție, dar amploarea scăderilor și inconsistența apariției lor sugerează că semnificația lor clinică este minim. A fost observată o acumulare semnificativă de modafinil sulfonă după mai multe doze, datorită timpului de înjumătățire lungă de eliminare de 40 de ore. Inducerea enzimelor metabolizante, cel mai important citocromul P-450 (CYP) 3A4, a fost, de asemenea, observată in vitro după incubarea culturilor primare de hepatocite umane cu modafinil și in vivo după administrarea extinsă de modafinil la 400 mg / zi. (Pentru discuții suplimentare despre efectele modafinilului asupra activităților enzimei CYP, vezi PRECAUȚII, Interacțiuni medicamentoase.)
Interacțiuni medicamente-droguri:
Pe baza datelor in vitro, modafinil este metabolizat parțial de subfamilia isoformă 3A a citocromului hepatic P450 (CYP3A4). În plus, modafinil are potențialul de a inhiba CYP2C19, de a suprima CYP2C9 și de a induce CYP3A4, CYP2B6 și CYP1A2. Deoarece modafinil și modafinil sulfona sunt inhibitori reversibili ai enzimei metabolizante a medicamentului CYP2C19, administrarea concomitentă a modafinilului cu medicamente precum diazepam, fenitoină și propranolol, care sunt în mare parte eliminate prin această cale, pot crește nivelul circulant al acestora compuși. În plus, la indivizii deficienți de enzimă CYP2D6 (adică, 7-10% din populația caucaziană; similare sau mai mici la alte populații), nivelurile de substraturi CYP2D6 cum ar fi antidepresivele triciclice și serotonina selectivă inhibitorii recaptării, care au căi de eliminare auxiliare prin CYP2C19, pot fi crescute prin administrarea concomitentă a modafinil. Pot fi necesare ajustări ale dozei pentru pacienții tratați cu aceste medicamente și alte medicamente similare (Vezi PRECAUȚII, Interacțiuni medicamentoase). Un studiu in vitro a demonstrat că armodafinilul (unul dintre enantiomerii modafinilului) este un substrat al P-glicoproteinei.
Administrarea concomitentă a modafinilului cu alte medicamente active SNC, cum ar fi metilfenidatul și dextroamfetamina, nu a modificat în mod semnificativ farmacocinetica niciunui medicament.
S-a constatat că administrarea cronică de modafinil 400 mg scade expunerea sistemică la doi CYP3A4 substraturi, etinil estradiol și triazolam, după administrarea orală care sugerează că CYP3A4 a fost induse. Administrarea cronică de modafinil poate crește eliminarea substraturilor de CYP3A4. Pot fi necesare ajustări ale dozei pentru pacienții tratați cu aceste medicamente și alte medicamente similare (Vezi PRECAUȚII, Interacțiuni medicamentoase).
S-a observat o supărare aparentă a activității CYP2C9 în hepatocitele umane după expunerea la modafinil in vitro sugerând că există un potențial pentru o interacțiune metabolică între modafinil și substraturile acestei enzime (de exemplu, S-warfarina, fenitoină). Cu toate acestea, într-un studiu de interacțiune efectuat la voluntari sănătoși, tratamentul cu modafinil cronică nu a arătat un efect semnificativ asupra farmacocineticii warfarinei în comparație cu placebo. (Vedea PRECAUȚII, Interacțiuni medicamentoase, alte medicamente, warfarină).
Populații speciale
Efectul de gen:
Farmacocinetica modafinilului nu este afectată de gen.
Efect de vârstă:
O ușoară scădere (~ 20%) a clearance-ului oral (CL / F) de modafinil a fost observată într-un studiu cu o singură doză la 200 mg în 12 subiecții cu o vârstă medie de 63 de ani (intervalul 53 - 72 ani), dar schimbarea a fost considerată a fi probabil să nu fie clinică semnificativ. Într-un studiu cu doză multiplă (300 mg / zi) la 12 pacienți cu vârsta medie de 82 de ani (intervalul 67 - 87 ani), media nivelurile de modafinil în plasmă au fost de aproximativ două ori cele obținute istoric la cei mai tineri potriviți subiecți. Datorită efectelor potențiale ale mai multor medicamente concomitente cu care majoritatea pacienților au fost tratată, diferența aparentă în farmacocinetica modafinilului nu poate fi atribuită numai efectelor îmbătrânire. Cu toate acestea, rezultatele sugerează că clearance-ul modafinilului poate fi redus la vârstnici (Vezi Dozaj si administrare).
Efect de rasă:
Influența rasei asupra farmacocineticii modafinilului nu a fost studiată.
Insuficiență renală:
Într-o doză unică de 200 mg modafinil studiu, insuficiență renală cronică severă (clearance al creatininei ‰ ¤ 20 ml / min) nu a făcut influențează semnificativ farmacocinetica modafinilului, dar expunerea la acidul modafinil (un metabolit inactiv) a fost crescută 9 ori (vezi PRECAUȚII).
Deficiență hepatică:
Farmacocinetica și metabolismul au fost examinate la pacienții cu ciroză hepatică (6 bărbați și 3 femei). Trei pacienți au prezentat ciroza în stadiul B sau B + (după criteriul Copilului) și 6 pacienți au avut ciroză în stadiul C sau C +. Clinic 8 din 9 pacienți erau icterici și toți aveau ascită. La acești pacienți, clearance-ul oral al modafinilului a fost redus cu aproximativ 60%, iar concentrația de stare constantă a fost dublată comparativ cu pacienții normali. Doza de Provigil trebuie redusă la pacienții cu insuficiență hepatică severă (Vezi PRECAUȚII și Dozaj si administrare).
top
Trasee clinice
Eficacitatea Provigil în reducerea somnolentei excesive a fost stabilită în somnul următor tulburări: narcolepsie, apnee obstructivă de somn / sindrom de hipopnee (OSAHS) și tulburări de somn la locul de muncă (SWSD).
narcolepsia
Eficacitatea Provigil în reducerea somnolentei excesive (ES) asociată cu narcolepsie a fost stabilită în două SUA săptămâni de 9, studii multicentrice, controlate cu placebo, de două doze (200 mg pe zi și 400 mg pe zi), grup dublu, studii dublu-orb la pacienți ambulanți care au întâlnit Criteriile ICD-9 și American Sleord Disorders Association pentru narcolepsie (care sunt, de asemenea, în concordanță cu Asociația Americană de Psihiatrie Criterii DSM-IV). Aceste criterii includ fie 1) goluri recurente în timpul zilei, fie caderea în somn care apar aproape zilnic timp de cel puțin trei luni, plus pierderea bruscă bilaterală a tonusului muscular postural în asociere cu emoția intensă (cataplexie) sau 2) o plângere de somnolență excesivă sau slăbiciune bruscă musculară cu caracteristici asociate: paralizie de somn, halucinații hipnagogice, comportamente automate, somn major perturbat episod; și polisomnografie care demonstrează una dintre următoarele: latența de somn mai mică de 10 minute sau latența de somn cu mișcare rapidă (REM) mai mică de 20 de minute. În plus, pentru a intra în aceste studii, toți pacienții au fost obligați să fi documentat în mod obiectiv o somnolență excesivă în timpul zilei, un somn multiplu Test de latență (MSLT) cu două sau mai multe perioade REM de debut al somnului și absența oricărei alte activități medicale sau psihiatrice active semnificative din punct de vedere clinic tulburare. MSLT, o evaluare polisomnografică obiectivă în timpul zilei a capacității pacientului de a adormi în condiții de stimulare mediu, măsoară latența (în minute) pentru debutul somnului, în medie, pe parcursul a 4 sesiuni de test la intervale de 2 ore după noaptea polisomnografia. Pentru fiecare sesiune de test, subiectului i s-a spus să stea în liniște și să încerce să doarmă. Fiecare sesiune de test a fost încheiată după 20 de minute, dacă nu a existat somn sau 15 minute după debutul somnului.
În ambele studii, măsurile principale ale eficacității au fost 1) latența somnului, astfel cum a fost evaluat prin Testul de menținere a stării de veghe (MWT) și 2) modificarea stării globale a bolii, măsurată de Impresia clinică globală a schimbării (CGI-C). Pentru un proces de succes, ambele măsuri au trebuit să prezinte îmbunătățiri semnificative.
MWT măsoară latența (în minute) pentru debutul somnului, în medie, la 4 sesiuni de test la intervale de 2 ore în urma polisomnografiei nocturne. Pentru fiecare sesiune de test, subiectul a fost solicitat să încerce să rămână treaz fără a folosi măsuri extraordinare. Fiecare sesiune de test a fost încheiată după 20 de minute dacă nu a existat somn sau la 10 minute după debutul somnului. CGI-C este o scară de 7 puncte, centrată pe No Change, și variază de la Foarte mult mai rău la foarte mult îmbunătățit. Pacienții au fost evaluați de către evaluatori care nu aveau acces la date despre pacienți, în afară de o măsură a gravității lor inițiale. Evaluatorilor nu li s-a oferit nicio orientare specifică cu privire la criteriile pe care trebuie să le aplice la evaluarea pacienților.
Alte evaluări ale efectului au inclus testul de latență cu somnul multiplu (MSLT), scala de somnolență Epworth (ESS); o serie de întrebări menite să evalueze gradul de somnolență în situații de zi cu zi) Testul Steer Clear Performance (SCPT); o evaluare bazată pe computer a capacității pacientului de a evita lovirea obstacolelor într-o situație de conducere simulată), polisomnografie nocturnă standard și jurnalul de somn zilnic al pacientului. Pacienții au fost, de asemenea, evaluați cu scala de calitate a vieții în narcolepsie (QOLIN), care conține chestionarul de sănătate validat SF-36.
Ambele studii au demonstrat o îmbunătățire a măsurilor obiective și subiective ale somnolenței excesive în timpul zilei, atât pentru dozele de 200 mg, cât și pentru 400 mg comparativ cu placebo. Pacienții tratați cu oricare doză de Provigil au arătat o capacitate sporită semnificativ statistic de a rămâne treaz pe MWT (toate valorile p <0,001) la săptămânile 3, 6, 9 și vizita finală comparativ cu placebo și o îmbunătățire globală semnificativ mai mare din punct de vedere statistic, așa cum este evaluată pe scara CGI-C (toate valorile p <0.05).
Latențele medii de somn (în minute) de la MWT la nivelul inițial pentru cele 2 încercări controlate sunt prezentate în tabelul 1 de mai jos, împreună cu modificarea medie de la nivelul inițial al MWT la vizita finală.
Procentele de pacienți care au prezentat orice grad de îmbunătățire a CGI-C în cele două studii clinice sunt prezentate în tabelul 2 de mai jos.
S-au observat îmbunătățiri similare statistic semnificative legate de tratament cu alte măsuri de depreciere din narcolepsie, inclusiv un pacient evaluat nivel de somnolență în timpul ESS (p <0,001 pentru fiecare doză în comparație cu placebo).
Somnul de noapte măsurat cu polisomnografie nu a fost afectat de utilizarea Provigil.
Sindromul de apnee obstructivă / hipopnee (OSAHS)
Eficacitatea Provigil în reducerea somnolentei excesive asociate cu OSAHS a fost stabilită în două studii clinice. În ambele studii, au fost înscriși pacienți care au cunoscut Clasificarea Internațională a Tulburărilor de Somn (ICSD) criterii pentru OSAHS (care sunt, de asemenea, în concordanță cu Asociația Americană de Psihiatrie DSM-IV criterii). Aceste criterii includ fie: 1) somnolență excesivă sau insomnie, plus episoade frecvente de afectare respirație în timpul somnului și caracteristici asociate, precum sforăitul puternic, durerile de cap dimineața și gura uscată trezire; sau 2) somnolență excesivă sau insomnie și polisomnografie care demonstrează una dintre următoarele: mai mult de cinci apnee obstructive, fiecare mai mare de 10 secunde, pe oră de somn și una sau mai multe dintre următoarele: excitare frecventă din somn asociate cu apnee, bradiicicardie și desaturarea arterială a oxigenului în asociere cu apneas. În plus, pentru a intra în aceste studii, toți pacienții au fost obligați să aibă somnolență excesivă, după cum s-a demonstrat cu un scor de ‰ ¥ 10 pe scala de somnolență Epworth, în ciuda tratamentului cu presiune pozitivă continuă a căilor respiratorii (CPAP). Dovada că CPAP a fost eficientă în reducerea episoadelor de apnee / hipopnee a fost necesară împreună cu documentarea utilizării CPAP.
În primul studiu, un studiu controlat cu placebo multicentric de 12 săptămâni, un total de 327 de pacienți au fost randomizați pentru a primi Provigil 200 mg / zi, Provigil 400 mg / zi sau placebo potrivit. Majoritatea pacienților (80%) au fost pe deplin conforme cu CPAP, definită ca utilizarea CPAP> 4 ore / noapte în> 70% nopți. Restul au fost parțial conforme cu CPAP, definite ca utilizarea CPAP 30% nopți. Utilizarea CPAP a continuat pe parcursul studiului. Măsurile principale ale eficacității au fost 1) latența somnului, astfel cum a fost evaluat prin Testul de menținere a Wakefulness (MWT) și 2) modificarea stării globale a bolii, măsurată de Impresia clinică globală a schimbării (CGI-C) la săptămâna 12 sau finală vizita. (Vedea Trasee clinice, Secțiunea Narcolepsie de mai sus pentru o descriere a acestor teste.)
Pacienții tratați cu Provigil au prezentat o îmbunătățire semnificativă statistic a capacității de a rămâne treaz în comparație cu pacienții tratați cu placebo, măsurată de MWT (p <0,001) la punctul final [Tabelul 1]. Pacienții tratați cu Provigil au arătat, de asemenea, o îmbunătățire semnificativă statistic a stării clinice, astfel cum este evaluată de scala CGI-C (p <0,001) [Tabelul 2]. Cele două doze de Provigil au efectuat în mod similar.
În al doilea studiu, un studiu controlat cu placebo multicentric de 4 săptămâni, 157 de pacienți au fost randomizați fie la Provigil 400 mg / zi, fie cu placebo. Documentarea utilizării regulate a CPAP (cel puțin 4 ore / noapte pe 70% din nopți) a fost necesară pentru toți pacienții. Măsura principală a rezultatului a fost schimbarea de la nivelul de referință la ESS la săptămâna 4 sau la ultima vizită. Scorurile de referință ESS de bază pentru grupurile Provigil și placebo au fost 14,2 și, respectiv, 14,4. În săptămâna 4, ESS a fost redus cu 4,6 în grupul Provigil și cu 2,0 în grupul placebo, o diferență care a fost semnificativă statistic (p <0,0001).
Somnul de noapte măsurat cu polisomnografie nu a fost afectat de utilizarea Provigil.
Tulburarea de somn a muncii (SWSD)
Eficacitatea Provigil pentru somnolență excesivă asociată cu SWSD a fost demonstrată într-un studiu clinic controlat cu placebo timp de 12 săptămâni. Un total de 209 de pacienți cu SWSD cronic au fost randomizați pentru a primi Provigil 200 mg / zi sau placebo. Toți pacienții au îndeplinit criteriile internaționale de clasificare a tulburărilor de somn (ICSD-10) pentru SWSD cronice (care sunt în concordanță cu criteriile DSM-IV ale Asociatiei Americane de Psihiatrie pentru tulburarea de somn a ritmului Circadian: munca schimbată Tip). Aceste criterii includ 1) fie: a) o plângere primară de somnolență excesivă sau insomnie care este asociată temporal cu o perioadă de muncă (de obicei muncă de noapte) care apare în timpul fazei obișnuite de somn sau b) polisomnografie și MSLT demonstrează pierderea unui model normal de veghe (de exemplu, cronobiologic perturbat ritmicitate); și 2) nu există alte tulburări medicale sau psihice pentru simptome și 3) simptomele nu îndeplinesc criteriile pentru orice altă tulburare de somn care produce insomnie sau somnolență excesivă (de exemplu, schimbarea fusului orar [jet lag]) Sindromul).
Trebuie remarcat faptul că nu toți pacienții cu o plângere de somnolență care sunt, de asemenea, angajați în muncă pe schimburi îndeplinesc criteriile pentru diagnosticul SWSD. În studiul clinic, au fost înscriși doar pacienții care au fost simptomatici de cel puțin 3 luni.
Pacienții înscriși au fost, de asemenea, obligați să lucreze cel puțin 5 ture de noapte pe lună, au somnolență excesivă la ora ora turelor lor de noapte (scor MSLT <6 minute) și au insomnii de zi documentate de o polisomnogramă de zi (PSG).
Măsurile primare ale eficacității au fost 1) latența somnului, astfel cum a fost evaluat prin testul de latență multipla a somnului (MSLT), efectuat în timpul unei ture de noapte simulată în săptămâna 12 sau vizita finală și 2) modificarea stării globale a bolii, măsurată de Impresia clinică globală a schimbării (CGI-C) la săptămâna 12 sau finală vizita. Pacienții tratați cu Provigil au prezentat o prelungire semnificativă statistic în timpul somnului, comparativ cu pacienții tratați cu placebo, măsurată prin MSLT nocturnă [Tabelul 1] (p <0,05). Îmbunătățirea CGI-C a fost, de asemenea, observată a fi semnificativă statistic (p <0,001). (Vedea Trasee clinice, Secțiunea Narcolepsie de mai sus pentru o descriere a acestor teste.)
Somnul de zi măsurat cu polisomnografie nu a fost afectat de utilizarea Provigil.
Clipboard HTML
| Tulburare | Măsura | Provigil® 200 mg * |
Provigil® 400 mg * |
placebo | |||
| * În mod semnificativ diferit de placebo pentru toate studiile (p <0.01 pentru toate încercările, dar SWSD, care a fost p <0.05) | |||||||
| De bază | Schimbare de la Baseline |
De bază | Schimbare de la Baseline |
De bază | Schimbă din De bază |
||
| Narcolepsie I | MWT | 5.8 | 2.3 | 6.6 | 2.3 | 5.8 | -0.7 |
| Narcolepsie II | MWT | 6.1 | 2.2 | 5.9 | 2.0 | 6.0 | -0.7 |
| SAHOS | MWT | 13.1 | 1.6 | 13.6 | 1.5 | 13.8 | -1.1 |
| SWSD | MSLT | 2.1 | 1.7 | - | - | 2.0 | 0.3 |
| Tulburare | Provigil® 200 mg * |
Provigil® 400 mg * |
placebo |
| * În mod semnificativ diferit de placebo pentru toate studiile (p <0.01) | |||
| Narcolepsie I | 64% | 72% | 37% |
| Narcolepsie II | 58% | 60% | 38% |
| SAHOS | 61% | 68% | 37% |
| SWSD | 74% | - | 36% |
top
Indicații și utilizare
Provigil este indicat să îmbunătățească starea de veghe la pacienții adulți cu somnolență excesivă asociată cu narcolepsie, apnee obstructivă / sindrom de hipopnee și tulburare de somn la locul de muncă.
În OSAHS, Provigil este indicat ca adjuvant la tratament (i) standard pentru obstrucția de bază. Dacă presiunea pozitivă continuă a căilor respiratorii (CPAP) este tratamentul la alegere pentru un pacient, trebuie depus un efort maxim de tratament cu CPAP pentru o perioadă adecvată de timp înainte de inițierea Provigil. Dacă Provigil este utilizat în combinație cu CPAP, încurajarea și evaluarea periodică a conformității CPAP este necesară.
În toate cazurile, este extrem de importantă o atenție atentă la diagnosticul și tratamentul tulburărilor (bolilor) de somn. Prescriptorii ar trebui să fie conștienți de faptul că unii pacienți pot avea mai multe tulburări de somn contribuind la somnolenta lor excesivă.
Eficacitatea modafinilului în utilizarea pe termen lung (mai mare de 9 săptămâni în studiile clinice de Narcolepsie și 12 săptămâni în studiile clinice OSAHS și SWSD) nu a fost evaluată în mod sistematic la controlul placebo încercări. Medicul care alege să prescrie Provigil pentru un timp îndelungat la pacienții cu Narcolepsie, OSAHS sau SWSD ar trebui să reevalueze periodic utilitatea pe termen lung pentru fiecare pacient.
top
Contraindicații
Provigil este contraindicat la pacienții cu hipersensibilitate cunoscută la modafinil, armodafinil sau la ingredientele sale inactive.
top
Avertizări
Erupție gravă, inclusiv sindromul Stevens-Johnson
Erupții grave care necesită spitalizare și întreruperea tratamentului au fost raportate la adulți și copii, în asociere cu utilizarea modafinilului.
Modafinil nu este aprobat pentru utilizare la pacienții pediatri pentru nicio indicație.
În studiile clinice cu modafinil, incidența erupțiilor cutanate care a dus la întreruperea a fost de aproximativ 0,8% (13 la 1 585) la pacienții pediatri (vârsta <17 ani); aceste erupții au inclus 1 caz de sindrom Stevens-Johnson posibil (SJS) și 1 caz de reacție aparentă de hipersensibilitate cu mai multe organe. Mai multe dintre cazuri au fost asociate cu febră și alte anomalii (de exemplu, vărsături, leucopenie). Perioada mediană de erupție care a dus la întreruperea a fost de 13 zile. Nu s-au observat astfel de cazuri la 380 de pacienți pediatri care au primit placebo. Nu au fost raportate erupții cutanate grave în studiile clinice la adulți (0 la 4.264) cu modafinil.
Cazuri rare de erupții cutanate grave sau care pot pune viața în pericol, inclusiv SJS, Necroliză epidermică toxică (TEN) și Erupție medicamentoasă cu Eozinofilia și simptomele sistemice (DRESS) au fost raportate la adulți și copii în post-comercializare la nivel mondial experienţă. Rata de raportare a TEN și SJS asociate cu utilizarea de modafinil, care este, în general, acceptată a fi subestimată din cauza subreportării, depășește rata de incidență de fond. Estimările ratei incidentei de fond pentru aceste reacții cutanate grave în populația generală variază între 1 până la 2 cazuri la un milion de persoane de ani.
Nu sunt cunoscuți factori care prezic riscul apariției sau gravitatea erupției cutanate asociate cu modafinil. Aproape toate cazurile de erupții cutanate grave asociate cu modafinil au apărut în decurs de 1 până la 5 săptămâni după inițierea tratamentului. Cu toate acestea, au fost raportate cazuri izolate după un tratament prelungit (de exemplu, 3 luni). În consecință, durata terapiei nu poate fi bazată pe un mijloc de a prezice riscul potențial declarat de prima apariție a erupției cutanate.
Deși erupții benigne apar și cu modafinil, nu este posibil să se prezice în mod fiabil care erupții se vor dovedi grave. În consecință, modafinil trebuie, în mod obișnuit, întrerupt la primul semn de erupție cutanată, cu excepția cazului în care erupția nu este în mod clar legată de medicamente. Întreruperea tratamentului nu poate împiedica o erupție cutanată să pună în pericol viața sau să dezactiveze definitiv sau să desfigureze.
Reacții angioedem și anafilactoide
Un caz grav de angioedem și un caz de hipersensibilitate (cu erupții cutanate, disfagie și bronhospasm), au fost a observat la 1.595 de pacienți tratați cu armodafinil, enantiomerul R al modafinilului (care este racemic amestec). Nu au fost observate astfel de cazuri în studiile clinice cu modafinil. Cu toate acestea, a fost raportat angioedem în experiența de după comercializare cu modafinil. Pacienții trebuie sfătuiți să întrerupă terapia și să raporteze imediat medicului lor orice semne sau simptome care sugerează angioedem sau anafilaxie (de exemplu, umflarea feței, ochilor, buzelor, limbii sau laringe; dificultăți în înghițire sau respirație; răguşeală).
Reacții de hipersensibilitate cu mai multe organe
Reacțiile de hipersensibilitate cu mai multe organe, inclusiv cel puțin o fatalitate în experiența de după comercializare, au a avut loc în asociere temporală strânsă (timp mediu până la detectarea 13 zile: intervalul 4-33) până la inițierea modafinil.
Deși au existat un număr limitat de rapoarte, reacțiile de hipersensibilitate cu mai multe organe pot duce la spitalizare sau pot pune viața în pericol. Nu sunt cunoscuți factori care prezic riscul apariției sau gravitatea reacțiilor de hipersensibilitate cu mai multe organe asociate cu modafinil. Semnele și simptomele acestei afecțiuni au fost diverse; cu toate acestea, în mod obișnuit, pacienții au prezentat febră și erupții cutanate asociate cu alte implicări ale sistemului de organe. Alte manifestări asociate includ miocardită, hepatită, anomalii ale testului funcției hepatice, anomalii hematologice (de exemplu, eozinofilie, leucopenie, trombocitopenie), prurit și astenie. Deoarece hipersensibilitatea cu mai multe organe este variabilă în expresia sa, pot apărea alte simptome și semne ale sistemului de organe, care nu sunt notate aici.
Dacă este suspectată o reacție de hipersensibilitate cu mai multe organe, Provigil trebuie întrerupt. Deși nu există rapoarte de caz care să indice sensibilitatea încrucișată cu alte medicamente care produc acest sindrom, experiența cu medicamente asociate cu hipersensibilitate cu mai multe organe ar indica acest lucru posibilitate.
Somnolență persistentă
Pacienții cu un nivel anormal de somnolență care iau Provigil trebuie să fie informați că nivelul lor de veghe poate să nu revină la normal. Pacienții cu somnolență excesivă, inclusiv cei care iau Provigil, ar trebui să fie reevaluati frecvent pentru ei gradul de somnolență și, dacă este cazul, recomandat să evite conducerea vehiculului sau orice altă activitate potențial periculoasă. Prescriptorii ar trebui, de asemenea, să fie conștienți de faptul că pacienții nu pot recunoaște somnolență sau somnolență până când nu sunt chestionați direct despre somnolență sau somnolență în timpul unor activități specifice.
Simptomele psihiatrice
Experiențe adverse psihiatrice au fost raportate la pacienții tratați cu modafinil. Evenimentele adverse post-comercializare asociate cu utilizarea modafinilului au inclus manie, iluzii, halucinații, idee suicidare și agresivitate, unele care au dus la spitalizare. Mulți, dar nu toți, pacienții au avut antecedente psihiatrice. Un voluntar masculin sănătos a dezvoltat idei de referință, deliruri paranoide și halucinații auditive în asociere cu doze multiple de 600 mg zilnic de modafinil și privare de somn. Nu a existat nicio dovadă de psihoză la 36 de ore de la întreruperea medicamentului.
În baza de date a studiilor controlate cu modafinil la adulți, simptomele psihiatrice au dus la întreruperea tratamentului (la o frecvență> 0,3%) și au fost raportate mai des la pacienți tratate cu modafinil în comparație cu cele tratate cu placebo au fost anxietate (1%), nervozitate (1%), insomnie (<1%), confuzie (<1%), agitație (<1%) și depresie (<1%). Trebuie luată prudență atunci când Provigil este administrat pacienților cu antecedente de psihoză, depresie sau manie. Trebuie avut în vedere posibilitatea apariției sau exacerbării simptomelor psihiatrice la pacienții tratați cu Provigil. Dacă simptomele psihice se dezvoltă în asociere cu administrarea Provigil, luați în considerare întreruperea Provigil.
top
Măsuri de precauție
Diagnosticul tulburărilor de somn
Provigil trebuie utilizat doar la pacienții care au avut o evaluare completă a somnolentei excesive și la care a diagnosticul de narcolepsie, OSAHS și / sau SWSD a fost făcut în conformitate cu criteriile de diagnostic ICSD sau DSM (Vezi Trasee clinice). O astfel de evaluare constă, de obicei, într-un istoric complet și o examinare fizică și poate fi completată cu testarea într-un cadru de laborator. Unii pacienți pot avea mai multe tulburări de somn contribuind la somnolența lor excesivă (de exemplu, OSAHS și SWSD coincide la același pacient).
General
Deși modafinil nu s-a dovedit a produce deficiență funcțională, orice medicament care afectează SNC poate modifica judecata, gândirea sau abilitățile motorii. Pacienții trebuie avertizați cu privire la exploatarea unui automobil sau a altor utilaje periculoase până când sunt în mod rezonabil sigur că terapia Provigil nu va afecta în mod negativ capacitatea lor de a se angaja în astfel de lucruri Activități.
Utilizare CPAP la pacienții cu OSAHS
În OSAHS, Provigil este indicat ca adjuvant la tratament (i) standard pentru obstrucția de bază. Dacă presiunea pozitivă continuă a căilor respiratorii (CPAP) este tratamentul la alegere pentru un pacient, trebuie depus un efort maxim de tratament cu CPAP pentru o perioadă adecvată de timp înainte de inițierea Provigil. Dacă Provigil este utilizat în combinație cu CPAP, încurajarea și evaluarea periodică a conformității CPAP este necesară.
Sistemul cardiovascular
Modafinil nu a fost evaluat la pacienții cu istoric recent de infarct miocardic sau angină instabilă, iar astfel de pacienți trebuie tratați cu precauție.
În studiile clinice ale Provigil, semne și simptome, inclusiv dureri toracice, palpitații, dispnee și ischemie tranzitorie Modificările undei T la ECG au fost observate la trei subiecți în asociere cu prolapsul valvei mitrale sau ventriculului stâng hipertrofie. Se recomandă ca tabletele Provigil să nu fie utilizate la pacienții cu antecedente de hipertrofie ventriculară stângă sau în pacienți cu prolaps de valvă mitrală care au prezentat sindromul prolapsului de valvă mitrală când au primit anterior SNC stimulente. Astfel de semne pot include, dar nu se limitează la modificări ischemice ale ECG, dureri în piept sau aritmie. Dacă apare un nou debut al oricăruia dintre aceste simptome, luați în considerare evaluarea cardiacă.
Monitorizarea tensiunii arteriale în studiile controlate pe termen scurt (<3 luni) nu a arătat nici o semnificație clinică modificări ale tensiunii arteriale sistolice și diastolice medii la pacienții care primesc Provigil în comparație cu placebo. Cu toate acestea, o analiză retrospectivă a utilizării medicamentelor antihipertensive în aceste studii a arătat că o proporție mai mare de pacienții de la Provigil au necesitat utilizarea nouă sau crescută a medicamentelor antihipertensive (2,4%) comparativ cu pacienții cu placebo (0,7%). Utilizarea diferențială a fost puțin mai mare atunci când au fost incluse doar studii în OSAHS, cu 3,4% dintre pacienți Provigil și 1,1% dintre pacienții aflați în placebo care necesită astfel de modificări în utilizarea antihipertensivului medicament. Monitorizarea crescută a tensiunii arteriale poate fi adecvată la pacienții cu Provigil.
Pacienți care utilizează contraceptive steroizi
Eficiența contraceptivelor steroidiene poate fi redusă atunci când este utilizată cu comprimate Provigil și timp de o lună după întreruperea terapiei (Vezi Măsuri de precauție, Interacțiuni medicamentoase). Metodele contraceptive alternative sau concomitente sunt recomandate pentru pacienții tratați cu comprimate Provigil și timp de o lună după întreruperea Provigil.
Pacienți care utilizează ciclosporină
Nivelurile de ciclosporină din sânge pot fi reduse atunci când sunt utilizate cu Provigil (Vezi Măsuri de precauție, Interacțiuni medicamentoase). Monitorizarea concentrațiilor de ciclosporină circulante și ajustarea adecvată a dozajului pentru ciclosporină trebuie luate în considerare atunci când aceste medicamente sunt utilizate concomitent.
Pacienți cu insuficiență hepatică severă
La pacienții cu insuficiență hepatică severă, cu sau fără ciroză (Vezi Farmacologie clinică), Provigil trebuie administrat în doză redusă (Vezi Dozaj si administrare).
Pacienți cu insuficiență renală severă
Există informații inadecvate pentru a determina siguranța și eficacitatea dozării la pacienții cu insuficiență renală severă. (Pentru farmacocinetică în insuficiență renală, vezi Farmacologie clinică.)
Pacienții vârstnici
La pacienții vârstnici, eliminarea modafinilului și a metaboliților săi poate fi redusă ca urmare a îmbătrânirii. Prin urmare, trebuie luată în considerare utilizarea dozelor mai mici la această populație. (Vedea Farmacologie clinică și Dozaj si administrare).
Informații pentru pacienți
Medicii sunt sfătuiți să discute următoarele probleme cu pacienții pentru care prescriu Provigil.
Provigil este indicat pacienților care au un nivel anormal de somnolență. S-a dovedit că Provigil îmbunătățește, dar nu elimină această tendință anormală de a adormi. Prin urmare, pacienții nu ar trebui să își modifice comportamentul anterior în ceea ce privește activitățile potențial periculoase (de exemplu, conducerea mașinilor de exploatare) sau alte activități care necesită niveluri adecvate de veghe, până și dacă nu s-a dovedit că tratamentul cu Provigil produce niveluri de veghe care permit acest lucru Activități. Pacienții trebuie informați că Provigil nu este un înlocuitor al somnului.
Pacienții trebuie informați că poate fi esențial să continue tratamentul prescris anterior (de exemplu, pacienții cu OSAHS care primesc CPAP ar trebui să continue acest lucru).
Pacienții trebuie informați cu privire la disponibilitatea unui prospect de informații pentru pacienți și trebuie instruiți să citească prospectul înainte de a lua Provigil.
Pacienții trebuie sfătuiți să se adreseze medicului lor dacă prezintă dureri toracice, erupții cutanate, depresie, anxietate sau semne de psihoză sau manie.
graviditate
Pacienții trebuie sfătuiți să anunțe medicul dacă rămân însărcinate sau intenționează să rămână însărcinate în timpul terapiei. Pacienții trebuie avertizați cu privire la riscul potențial crescut de sarcină atunci când utilizează contraceptive steroidice (inclusiv depozit sau implantabile contraceptive) cu Provigil și timp de o lună după întreruperea tratamentului (a se vedea Carcinogeneza, mutageneza, afectarea fertilității și Sarcina).
Asistență medicală
Pacienții trebuie sfătuiți să anunțe medicul dacă alăptează un sugar.
Medicamente concomitente
Pacienții trebuie sfătuiți să-și informeze medicul dacă iau sau intenționează să ia orice medicamente eliberate pe bază de rețetă sau contra-counter, din cauza potențialului de interacțiuni dintre Provigil și alte medicamente.
Alcool
Pacienții trebuie informați că utilizarea Provigil în combinație cu alcoolul nu a fost studiată. Pacienții trebuie informați că este prudent să se evite alcoolul în timpul administrării Provigil.
Reactii alergice
Pacienții trebuie sfătuiți să înceteze administrarea de Provigil și să-și anunțe medicul dacă dezvoltă o erupție cutanată, stupi, afecțiuni bucale, blistere, coji de piele, probleme de înghițire sau respirație sau un alergic aferent fenomen.
Interacțiunile medicamentoase
CNS Droguri active
metilfenidat
Într-un studiu cu o singură doză la voluntari sănătoși, administrarea simultană a modafinilului (200 mg) cu Metilfenidatul (40 mg) nu a provocat nici o modificare semnificativă a farmacocineticii niciunei medicament. Cu toate acestea, absorbția Provigil poate fi amânată cu aproximativ o oră atunci când se administrează concomitent cu metilfenidat.
Într-un studiu în doză multiplă, în stare constantă, la voluntari sănătoși, modafinil a fost administrat o dată pe zi la 200 mg / zi timp de 7 zile, urmat de 400 mg / zi timp de 21 de zile. Administrarea de metilfenidat (20 mg / zi) în zilele 22-28 de tratament cu modafinil la 8 ore după doza zilnică de modafinil nu a provocat modificări semnificative ale farmacocineticii modafinil.
dextroamfetamină
Într-un studiu cu o singură doză la voluntari sănătoși, administrarea simultană a modafinilului (200 mg) cu dextroamfetamina (10 mg) nu a provocat nici o modificare semnificativă în farmacocinetica niciunei medicament. Cu toate acestea, absorbția Provigil poate fi amânată cu aproximativ o oră atunci când se administrează concomitent cu dextroamfetamină.
Într-un studiu în doză multiplă, în stare constantă, la voluntari sănătoși, modafinil a fost administrat o dată pe zi la 200 mg / zi timp de 7 zile, urmat de 400 mg / zi timp de 21 de zile. Administrarea dextroamfetaminei (20 mg / zi) în zilele 22-28 de tratament cu modafinil după 7 ore doza zilnică de modafinil nu a provocat modificări semnificative ale farmacocineticii modafinil.
clomipramină
Administrarea concomitentă a unei singure doze de clomipramină (50 mg) în primele trei zile de tratament cu modafinil (200 mg / zi) la voluntarii sănătoși nu a arătat un efect asupra farmacocineticii niciunui medicament. Cu toate acestea, la un pacient cu narcolepsie în timpul tratamentului cu modafinil a fost raportat un incident al nivelurilor crescute de clomipramină și a metabolitului său activ desmetilclomipramină.
triazolam
În studiul de interacțiune medicamentoasă între Provigil și etinil estradiol (EE2), în aceleași zile cu cele pentru s-a administrat, de asemenea, o probă plasmatică pentru farmacocinetica EE2, o singură doză de triazolam (0,125 mg). Cmax mediu și AUC0-β de triazolam au fost reduse cu 42% și, respectiv, cu 59%, iar timpul de înjumătățire plasmatică de eliminare a fost redus cu aproximativ o oră după tratamentul cu modafinil.
Inhibitori de monoaminoxidază (MAO)
Nu au fost efectuate studii de interacțiune cu inhibitori de monoaminoxidază. Prin urmare, trebuie să se utilizeze prudență atunci când se administrează concomitent inhibitori de MAO și modafinil.
Alte medicamente
warfarina
Nu s-au înregistrat modificări semnificative ale profilurilor farmacocinetice ale R- și S-warfarinei la subiecții sănătoși, administrată o singură doză de warfarină racemică (5 mg) după administrarea cronică de modafinil (200 mg / zi timp de 7 zile, urmată de 400 mg / zi timp de 27 de zile) în raport cu profilurile la subiecții administrați placebo. Cu toate acestea, se recomandă o monitorizare mai frecventă a timpilor de protrombină / INR de fiecare dată când Provigil este administrat concomitent cu warfarină (Vezi Farmacologie clinică, Farmacocinetică, interacțiuni medicamente-droguri).
Etinil Estradiol
Administrarea de modafinil la voluntarii de sex feminin o dată pe zi la 200 mg / zi timp de 7 zile, urmată de 400 mg / zi timp de 21 de zile a dus la o scădere medie a 11% a Cmax și a scăderii cu 18% a AUC0-24 a etinilestradiolului (EE2; 0,035 mg; administrat pe cale orală cu norgestimate). Nu a existat nicio modificare aparentă a ratei de eliminare a etinilestradiolului.
Ciclosporină
Un caz de interacțiune între modafinil și ciclosporină, un substrat al CYP3A4, a fost raportat la o femeie de 41 de ani care a fost supus unui transplant de organ. După o lună de administrare de 200 mg / zi de modafinil, nivelurile de sânge ale ciclosporinei au scăzut cu 50%. Interacțiunea a fost postulată ca urmare a metabolismului crescut al ciclosporinei, deoarece niciun alt factor care nu se aștepta să afecteze dispoziția medicamentului nu s-a schimbat. Poate fi necesară ajustarea dozei pentru ciclosporină.
Interacțiuni potențiale cu medicamente care inhibă, induc sau sunt metabolizate prin izoenzime citocrom P-450 și alte enzime hepatice
În studiile in vitro folosind culturi primare de hepatocite umane, sa demonstrat că modafinil induce ușor CYP1A2, CYP2B6 și CYP3A4 într-un mod dependent de concentrație. Deși rezultatele inducției bazate pe experimente in vitro nu sunt neapărat predictive ale răspunsului in vivo, trebuie să aveți prudență trebuie să fie exercitat atunci când Provigil este administrat concomitent cu medicamente care depind de aceste trei enzime pentru clearance-ul. În mod specific, pot rezulta niveluri mai mici de sânge ale acestor medicamente (Vezi alte medicamente, Cyclosporineabove).
Expunerea hepatocitelor umane la modafinil in vitro a produs o suprimare aparentă legată de concentrare a expresiei activității CYP2C9 sugerând că există un potențial pentru o interacțiune metabolică între modafinil și substraturile acestei enzime (de exemplu, S-warfarina și fenitoină). Într-un studiu clinic ulterior efectuat la voluntari sănătoși, tratamentul cu modafinil cronică nu a arătat un efect semnificativ asupra farmacocineticii cu doză unică a warfarinei în comparație cu placebo (vezi Măsuri de precauție, Interacțiuni medicamentoase, Warfarină).
Studii in vitro utilizând microsomi hepatici umani au arătat că modafinilul a inhibat reversibil CYP2C19 la concentrații relevante farmacologic de modafinil. CYP2C19 este, de asemenea, inhibat reversibil, cu potență similară, de un metabolit circulant, modafinil sulfonă. Deși concentrațiile plasmatice maxime de modafinil sulfonă sunt mult mai mici decât cele ale părintelui modafinil, efectul combinat al ambilor compuși poate produce o inhibare parțială susținută a enzimă. Medicamente care sunt în mare parte eliminate prin metabolismul CYP2C19, cum ar fi diazepam, propranolol, fenitoină (de asemenea prin CYP2C9) sau S-mefhenytoin poate avea o eliminare prelungită după administrarea concomitentă cu Provigil și poate necesita reducerea și monitorizarea dozei pentru toxicitate.
Antidepresive triciclice
CYP2C19 oferă, de asemenea, o cale auxiliară pentru metabolismul anumitor antidepresive triciclice (de exemplu, clomipramină și desipramină) care sunt metabolizate în primul rând de CYP2D6. La pacienții tratați cu triciclică deficienți în CYP2D6 (adică, cei care sunt metabolizatori săraci ai debrisochinelor; 7-10% din populația caucaziană; similar sau mai scăzut la alte populații), cantitatea de metabolism cu CYP2C19 poate fi substanțial crescută. Provigil poate provoca creșterea nivelului triciclicelor din acest subset de pacienți. Medicii ar trebui să fie conștienți de faptul că la acești pacienți ar putea fi necesară o reducere a dozei de agenți triciclici.
În plus, datorită implicării parțiale a CYP3A4 în eliminarea metabolică a modafinilului, administrarea concomitentă a inductorilor puternici ai CYP3A4 (de exemplu, carbamazepină, fenobarbital, rifampină) sau inhibitori ai CYP3A4 (de exemplu, ketoconazol, itraconazol) ar putea modifica nivelurile plasmatice ale modafinil.
Carcinogeneza, mutageneza, afectarea fertilitatii
carcinogeneza
Au fost efectuate studii de carcinogenitate în care modafinil a fost administrat în dietă la șoareci timp de 78 de săptămâni și șobolani timp de 104 săptămâni la doze de 6, 30 și 60 mg / kg / zi. Cea mai mare doză studiată este de 1,5 ori (șoarece) sau de 3 ori (șobolan) mai mare decât doza zilnică recomandată de modafinil (200 mg) pentru adulți pe bază de mg / m2. Nu au existat dovezi de tumorigeneză asociată cu administrarea de modafinil în aceste studii. Cu toate acestea, având în vedere că studiul la șoareci a utilizat o doză mare inadecvată care nu a fost reprezentativă pentru o doză maximă tolerată, un studiu de carcinogenitate ulterioară a fost efectuat în Tg. Mouse-ul transgenic AC Dozele evaluate în Tg. Testul AC a fost de 125, 250 și 500 mg / kg / zi, administrate dermal. Nu a existat nicio dovadă de tumorigenicitate asociată cu administrarea de modafinil; cu toate acestea, acest model dermic poate să nu evalueze în mod adecvat potențialul cancerigen al unui medicament administrat oral.
Mutageneza
Modafinil nu a demonstrat nicio dovadă de potențial mutagen sau clastogen într-o serie de in vitro (adică, test de mutație inversă bacteriană, analiza tk de limfom de șoarece, aberație cromozomială test în limfocitele umane, testul de transformare a celulelor în celulele embrionului de șoarece BALB / 3T3) teste în absența sau prezența activării metabolice sau in vivo (micronucleu al măduvei osoase) testele. Modafinil a fost, de asemenea, negativ în testul de sinteză a ADN neprogramat la hepatocitele de șobolan.
Deteriorarea fertilității
Administrarea orală de modafinil (doze de până la 480 mg / kg / zi) la șobolani bărbați și femei înainte și pe parcursul întregului împerecherea și continuarea la femei până în ziua a 7-a de gestație a produs o creștere a timpului de împerechere la cel mai mare doza; nu au fost observate efecte asupra altor parametri de fertilitate sau reproducere. Doza fără efect de 240 mg / kg / zi a fost asociată cu o expunere plasmatică la modafinil (ASC) aproximativ egală cu cea la om, la doza recomandată de 200 mg.
graviditate
Sarcina Categorie C:
În studiile efectuate la șobolani și iepuri, toxicitatea dezvoltării a fost observată la expuneri relevante din punct de vedere clinic.
Modafinil (50, 100 sau 200 mg / kg / zi) administrat oral la șobolani gravide pe toată perioada de organogeneză cauzată, în absența toxicitatea maternă, o creștere a resorbțiilor și o incidență crescută a variațiilor viscerale și scheletice la urmași la cel mai mare doza. Doza mai mare fără efect pentru toxicitatea embriofetală pentru dezvoltare a șobolanului a fost asociată cu o plasmă expunerea la modafinil de aproximativ 0,5 ori ASC la om la doza zilnică recomandată (RHD) de 200 mg. Cu toate acestea, într-un studiu ulterior de până la 480 mg / kg / zi (expunere plasmatică la modafinil de aproximativ 2 ori ASC la om la RHD) nu au fost observate efecte adverse asupra dezvoltării embriofetale.
Modafinil administrat oral la iepurii gravide pe toată perioada de organogeneză în doze de 45, 90 și 180 mg / kg / zi au crescut incidențele modificărilor structurale ale fătului și moartea embriofetală la cea mai mare doză. Cea mai mare doză fără efect pentru toxicitatea dezvoltării a fost asociată cu ASC cu modafinil plasmatic aproximativ egală cu ASC la om la RHD.
Administrarea orală a armodafinilului (enantiomerul R al modafinilului); 60, 200 sau 600 mg / kg / zi) la șobolani gravide pe toată perioada de organogeneză au dus la creșterea incidenței variații viscerale și scheletice fetale la doza intermediară sau mai mari și scăderea greutăților corpului fetal la cel mai mare doza. Doza fără efect pentru toxicitatea embriofetală de dezvoltare la șobolan a fost asociată cu un armodafinil plasmatic expunerea (ASC) de aproximativ o zecime de ori a ASC pentru armodafinil la om tratat cu modafinil la DRO.
Administrarea de modafinil la șobolani pe parcursul gestației și alăptării în doze orale de până la 200 mg / kg / zi a dus la scăderea viabilitatea la urmași în doze mai mari de 20 mg / kg / zi (ASC plasmatică cu modafinil de aproximativ 0,1 ori ASC la om la RHD). Nu s-au observat efecte asupra parametrilor de dezvoltare postnatală și neurobehaviorali în urmașii supraviețuitori.
Nu există studii adecvate și bine controlate la gravide. Două cazuri de întârziere a creșterii intrauterine și un caz de avort spontan au fost raportate în asociere cu armodafinil și modafinil. Deși farmacologia modafinilului și armodafinilului nu este identică cu cea a aminelor simpatomimetice, acestea împărtășesc unele proprietăți farmacologice cu această clasă. Unele dintre aceste medicamente au fost asociate cu retardarea creșterii intrauterine și avorturile spontane. Nu se cunoaște dacă cazurile raportate sunt legate de droguri.
Modafinil trebuie utilizat în timpul sarcinii numai dacă beneficiul potențial justifică riscul potențial pentru făt.
Muncă și livrare
Efectul modafinilului asupra muncii și nașterii la om nu a fost investigat în mod sistematic.
Mamele care alăptează
Nu se cunoaște dacă modafinil sau metaboliții săi sunt excretați în laptele uman. Deoarece multe medicamente sunt excretate în laptele uman, trebuie luată prudență atunci când comprimatele Provigil sunt administrate unei femei care alăptează.
Utilizare pediatrică
Nu au fost stabilite siguranța și eficacitatea la pacienții pediatrici, sub 16 ani. Erupții grave ale pielii, inclusiv eritemul multiforme major (EMM) și sindromul Stevens-Johnson (SJS) au fost asociate cu utilizarea de modafinil la pacienții pediatri (vezi Avertizări, Erupție gravă, inclusiv sindromul Stevens-Johnson).
Într-un studiu controlat de 6 săptămâni, 165 de pacienți pediatri (cu vârste cuprinse între 5 și 17 ani) cu narcolepsie au fost tratați cu modafinil (n = 123) sau cu placebo (n = 42). Nu au existat diferențe semnificative statistic care favorizează modafinil față de placebo în ceea ce privește prelungirea latenței somnului ca măsurată prin MSLT sau în percepții ale somnolenței, așa cum este determinată de scala clinică de impresie globală (CGI-C).
În studiile clinice controlate și deschise, tratamentul evenimentelor adverse emergente ale sistemului psihiatric și nervos a inclus sindromul Tourette, insomnie, ostilitate, creșterea cataplexiei, creșterea halucinațiilor hipnagogice și suicidul ideaţie. De asemenea, a fost observată leucopenie tranzitorie, rezolvată fără intervenție medicală. În studiul clinic controlat, 3 din 38 de fete, cu vârsta de 12 ani sau mai mari, tratate cu modafinil au prezentat dismenoree comparativ cu 0 din 10 fete care au primit placebo.
Utilizare geriatrică
Nu au fost stabilite siguranța și eficacitatea la persoanele cu vârsta peste 65 de ani. Experiența la un număr limitat de pacienți cu vârsta mai mare de 65 de ani în studiile clinice a arătat o incidență a experiențelor adverse similare cu alte grupe de vârstă.
top
Reactii adverse
Modafinil a fost evaluat pentru siguranță la peste 3500 de pacienți, dintre care peste 2000 de pacienți cu exces somnolență asociată cu tulburări primare de somn și veghe au fost administrate cel puțin o doză de modafinil. În studiile clinice, sa observat că modafinil a fost în general bine tolerat, iar majoritatea experiențelor adverse au fost ușoare până la moderate.
Cele mai frecvente manifestări adverse (â ‰ ¥ 5%) asociate cu utilizarea Provigil mai frecvent decât la pacienții tratați cu placebo la pacienții controlați cu placebo studii clinice în tulburări primare de somn și veghe au fost dureri de cap, greață, nervozitate, rinită, diaree, dureri de spate, anxietate, insomnie, amețeli și dispepsie. Profilul evenimentelor adverse a fost similar în cadrul acestor studii.
În studiile clinice controlate cu placebo, 74 dintre cei 934 de pacienți (8%) care au primit Provigil au fost întreruși din cauza unei experiențe adverse, comparativ cu 3% dintre pacienții care au primit placebo. Cele mai frecvente motive de întrerupere care au apărut la o rată mai mare pentru Provigil decât placebo pacienții aveau dureri de cap (2%), greață, anxietate, amețeli, insomnie, dureri în piept și nervozitate (fiecare <1%). Într-un studiu clinic canadian, un bărbat narcoleptic obez de 35 de ani cu antecedente de episoade sincopale a prezentat un episod de 9 secunde de asistol după 27 de zile de tratament cu modafinil (300 mg / zi, împărțit doze).
Incidența în procesele controlate
Următorul tabel (tabelul 3) prezintă experiențele adverse care au avut loc cu o rată de 1% sau mai mult și au fost mai frecvente la pacienții adulți tratați cu Provigil decât la pacienții tratați cu placebo în clinica principală, controlată cu placebo încercări.
Prescriptorul ar trebui să fie conștient de faptul că cifrele furnizate mai jos nu pot fi utilizate pentru a prezice frecvența experiențelor adverse din cursul practicii medicale obișnuite, în care caracteristicile pacientului și alți factori pot diferi de cei care apar în timpul clinicii Studii. În mod similar, frecvențele citate nu pot fi comparate direct cu cifrele obținute din alte investigații clinice care implică diferite tratamente, utilizări sau investigatori. Revizuirea acestor frecvențe, însă, oferă prescriptorilor o bază pentru a estima contribuția relativă a factorilor de droguri și non-droguri la incidența evenimentelor adverse la populația studiată.
| Sistemul de caroserie | Termenul preferat | Modafinil (n = 934) |
placebo (n = 567) |
| * Șase studii clinice dublu-orb, controlate cu placebo în narcolepsie, OSAHS și SWSD. 1 Sunt incluse evenimente raportate de cel puțin 1% dintre pacienții tratați cu Provigil care au fost mai frecventi decât în grupul placebo; incidența este rotunjită la cel mai apropiat 1%. Terminologia experienței adverse este codată folosind un dicționar standard modificat COSTART. Evenimentele pentru care incidența Provigil a fost de cel puțin 1%, dar egală sau mai mică decât placebo nu sunt enumerate în tabel. Aceste evenimente au inclus următoarele: infecție, durere, leziuni accidentale, dureri abdominale, hipotermie, reacție alergică, astenie, febră, infecție virală, dureri de gât, migrenă, electrocardiogramă anormală, hipotensiune arterială, tulburări de dinți, vărsături, abces parodontal, apetit crescut, ecimoză, hiperglicemie, edem periferic, scădere în greutate, greutate câștig, mialgie, crampe de picioare, artrită, cataplexie, anomalii de gândire, tulburări de somn, tuse crescută, sinuzită, dispnee, bronșită, erupții cutanate, conjunctivită, dureri de urechi, dismenoree4, infecții ale tractului urinar. 2 Enzime hepatice crescute. 3 Dischinezii oro-faciale. 4 Incidența ajustată pentru gen. | |||
| Corpul ca un întreg | Durere de cap | 34% | 23% |
| Dureri de spate | 6% | 5% | |
| Sindromul gripal | 4% | 3% | |
| Dureri în piept | 3% | 1% | |
| Frisoane | 1% | 0% | |
| Rigiditatea gâtului | 1% | 0% | |
| Cardiovascular | Hipertensiune | 3% | 1% |
| Tahicardie | 2% | 1% | |
| palpitație | 2% | 1% | |
| vasodilatație | 2% | 0% | |
| Digestiv | Greaţă | 11% | 3% |
| Diaree | 6% | 5% | |
| Dispepsie | 5% | 4% | |
| Gură uscată | 4% | 2% | |
| anorexie | 4% | 1% | |
| Constipație | 2% | 1% | |
| Funcția anormală a ficatului2 | 2% | 1% | |
| meteorism | 1% | 0% | |
| Ulcerarea gurii | 1% | 0% | |
| Sete | 1% | 0% | |
| Hemic / limfatica | eozinofilie | 1% | 0% |
| Metabolice / nutrițional | Edem | 1% | 0% |
| Agitat | Nervozitate | 7% | 3% |
| Insomnie | 5% | 1% | |
| Anxietate | 5% | 1% | |
| Ameţeală | 5% | 4% | |
| depresiune | 2% | 1% | |
| parestezii | 2% | 0% | |
| Somnolenţă | 2% | 1% | |
| hipertonie | 1% | 0% | |
| dischinezie3 | 1% | 0% | |
| hiperkinezie | 1% | 0% | |
| Agitaţie | 1% | 0% | |
| Confuzie | 1% | 0% | |
| tremur | 1% | 0% | |
| Capacitate emoțională | 1% | 0% | |
| amețeală | 1% | 0% | |
| Respirator | rinita | 7% | 6% |
| Faringită | 4% | 2% | |
| Tulburări pulmonare | 2% | 1% | |
| epistaxis | 1% | 0% | |
| Astm | 1% | 0% | |
| Piele / fanerelor | Transpiraţie | 1% | 0% |
| Herpes Simplex | 1% | 0% | |
| Simte speciale | Ambliopia | 1% | 0% |
| Viziune anormală | 1% | 0% | |
| Perversiunea gustului | 1% | 0% | |
| Durere oculară | 1% | 0% | |
| urogenital | Anomalii de urină | 1% | 0% |
| hematuria | 1% | 0% | |
| piurie | 1% | 0% |
Dependența de doză a evenimentelor adverse
În studiile clinice controlate cu placebo la adulți, care au comparat doze de 200, 300 și 400 mg / zi Provigil și placebo, singurele reacții adverse care au fost în mod clar legate de doză au fost durerea de cap și anxietate.
Modificări ale semnului vital
Deși nu a existat o schimbare constantă a valorilor medii ale ritmului cardiac sau a tensiunii arteriale sistolice și diastolice, necesarul de medicamente antihipertensive a fost puțin mai mare la pacienții cu Provigil comparativ cu placebo (Vezi Măsuri de precauție).
Modificări de greutate
Nu au existat diferențe semnificative clinic în ceea ce privește modificarea greutății corporale la pacienții tratați cu Provigil în comparație cu pacienții tratați cu placebo în studiile clinice controlate cu placebo.
Modificări de laborator
Au fost monitorizați chimia clinică, hematologia și parametrii analizei urinare în studiile de faza 1, 2 și 3. În aceste studii, nivelurile medii plasmatice ale glutamiltransferazei (GGT) și fosfatazei alcaline (AP) au fost considerate mai mari după administrarea de Provigil, dar nu cu placebo. Totuși, puțini subiecți au avut creșteri GGT sau AP în afara domeniului normal. Trecerea la valori mai mari, dar nu semnificativ din punct de vedere clinic, valorile GGT și AP par să crească în timp cu populația tratată cu Provigil în studiile clinice de faza 3. Nu au fost evidente diferențe în alanina aminotransferază, aspartat aminotransferază, proteină totală, albumină sau bilirubină totală.
Modificări ECG
În studiile clinice controlate cu placebo nu s-a găsit un model de anomalii ECG emergente de tratament după administrarea de Provigil.
Rapoarte postmarketing
Următoarele reacții adverse au fost identificate în timpul utilizării Provigil după aprobare. Deoarece aceste reacții sunt raportate voluntar de la o populație de dimensiuni incerte, nu este posibilă estimarea fiabilă a frecvenței lor sau stabilirea unei relații de cauzalitate cu expunerea la medicamente. Deciziile de a include aceste reacții în etichetare se bazează de obicei pe unul sau mai mulți dintre următorii factori: (1) gravitatea reacției, (2) frecvența raportării sau (3) rezistența conexiunii cauzale la Provigil®.
Hematologic: agranulocitoză
top
Abuzul de droguri și dependența
Clasa de substanțe controlate
Modafinil (Provigil) este listat în Anexa IV din Legea controlată asupra substanțelor.
Abuzul potențial și dependența
Pe lângă efectul său de promovare a veghei și creșterea activității locomotorii la animale, la oameni, Provigil produce efecte psihoactive și euforice, modificări ale dispoziției, percepției, gândirii și sentimentelor tipice altor stimulanți ai SNC. În studiile de legare in vitro, modafinilul se leagă la locul de recaptare a dopaminei și determină o creștere a dopaminei extracelulare, dar nici o creștere a eliberării de dopamină. Modafinil se întărește, după cum se dovedește prin autoadministrarea sa la maimuțele antrenate anterior pentru a auto-administra cocaină. În unele studii, modafinil a fost, de asemenea, parțial discriminat ca stimulent. Medicii ar trebui să urmărească îndeaproape pacienții, în special cei cu istoric de droguri și / sau abuz de stimulent (de exemplu, metilfenidat, amfetamină sau cocaină). Pacienții trebuie observați pentru semne de utilizare greșită sau abuz (de exemplu, creșterea dozelor sau comportamentul care solicită droguri).
Potențialul de abuz al modafinilului (200, 400 și 800 mg) a fost evaluat în raport cu metilfenidatul (45 și 90 mg) într-un studiu internat la pacienți cu droguri de abuz. Rezultatele acestui studiu clinic au demonstrat că modafinil a produs efecte psihoactive și euforice și sentimente în concordanță cu alte stimulante SNC programate (metilfenidat).
Retragere
Efectele retragerii modafinilului au fost monitorizate după 9 săptămâni de utilizare a modafinilului într-un singur studiu clinic controlat în faza 3 a SUA. Nu s-au observat simptome specifice de sevraj în decurs de 14 zile de observație, deși somnolabilitatea a revenit la pacienții narcoleptici.
top
Supradozarea
Experiență umană
În studiile clinice, un număr total de 151 de doze specificate de protocol variază între 1000 și 1600 mg / zi (de 5 până la 8 ori mai mare decât doza zilnică recomandată de 200 mg) au fost administrate la 32 de subiecți, inclusiv 13 subiecți care au primit doze de 1000 sau 1200 mg / zi timp de 7 până la 21 consecutiv zile. În plus, au apărut mai multe supradoze acute intenționate; cele mai mari două fiind de 4500 mg și 4000 mg luate de doi subiecți participanți la studii de depresie străine. Niciunul dintre acești subiecți de studiu nu a prezentat efecte neașteptate sau care pot pune viața în pericol. Experiențele adverse care au fost raportate la aceste doze au inclus excitație sau agitație, insomnie și creșteri ușoare sau moderate ale parametrilor hemodinamici. Alte efecte observate în doze mari în studiile clinice au inclus anxietatea, iritabilitatea, agresivitatea, confuzie, nervozitate, tremor, palpitații, tulburări de somn, greață, diaree și scăderea protrombinei timp.
Din experiența de după punerea pe piață, nu s-au raportat supradoze fatale care implică modafinil singur (doze de până la 12 grame). Supradozele care implică mai multe medicamente, inclusiv modafinil, au dus la rezultate fatale. Simptomele care însoțesc cel mai adesea supradozajul de modafinil, singur sau în combinație cu alte medicamente au inclus: insomnie; simptome ale sistemului nervos central, cum ar fi neliniște, dezorientare, confuzie, excitație și halucinație; modificări digestive, cum ar fi greață și diaree; și modificări cardiovasculare, cum ar fi tahicardie, bradicardie, hipertensiune și dureri toracice.
Au fost raportate cazuri de ingestie accidentală / supradozaj la copii cu vârsta de 11 luni. Cea mai mare ingestie accidentală raportată în mg / kg a avut loc la un băiat de trei ani care a ingerat 800-1000 mg (50-63 mg / kg) de modafinil. Copilul a rămas stabil. Simptomele asociate supradozajului la copii au fost similare cu cele observate la adulți.
Managementul supradozajului
Până în prezent nu a fost identificat niciun antidot specific asupra efectelor toxice ale supradozajului de modafinil. Astfel de supradoze trebuie gestionate cu atenție în primul rând, inclusiv monitorizarea cardiovasculară. Dacă nu există contraindicații, trebuie să fie luate în considerare emeza indusă sau lavaj gastric. Nu există date care să sugereze utilitatea dializei sau a acidificării urinare sau a alcalinizării în îmbunătățirea eliminării medicamentelor. Medicul trebuie să ia în considerare contactarea unui centru de control al otrăvurilor pentru tratamentul oricărei supradoze.
top
Dozaj si administrare
Doza recomandată de Provigil este de 200 mg administrată o dată pe zi.
Pentru pacienții cu narcolepsie și OSAHS, Provigil trebuie administrat în doză unică dimineața.
Pentru pacienții cu SWSD, Provigil trebuie luat cu aproximativ 1 oră înainte de începerea schimbului de muncă.
Dozele de până la 400 mg / zi, administrate ca o singură doză, au fost bine tolerate, dar nu există dovezi consistente că această doză conferă beneficii suplimentare peste cea a dozei de 200 mg (Vezi Farmacologie clinică și Trasee clinice).
Considerente Generale
Ajustarea dozei trebuie luată în considerare pentru medicamentele concomitente care sunt substraturi pentru CYP3A4, cum ar fi triazolam și ciclosporină (Vezi Măsuri de precauție, Interacțiuni medicamentoase).
Medicamente care sunt în mare parte eliminate prin metabolismul CYP2C19, cum ar fi diazepam, propranolol, fenitoină (de asemenea prin CYP2C9) sau S-mefhenytoin poate avea o eliminare prelungită după administrarea concomitentă cu Provigil și poate necesita reducerea și monitorizarea dozei pentru toxicitate.
La pacienții cu insuficiență hepatică severă, doza de Provigil trebuie redusă la jumătate din cea recomandată pentru pacienții cu funcție hepatică normală (vezi CFarmacologie clinică și Măsuri de precauție).
Există informații inadecvate pentru a determina siguranța și eficacitatea dozării la pacienții cu insuficiență renală severă (Vezi Farmacologie clinică și Măsuri de precauție).
La pacienții vârstnici, eliminarea Provigil și a metaboliților săi poate fi redusă ca urmare a îmbătrânirii. Prin urmare, trebuie luată în considerare utilizarea dozelor mai mici la această populație (a se vedea Farmacologie clinică și Măsuri de precauție).
top
Cât este furnizat
Provigil®® (modafinil) Tablete
100 mg: Fiecare comprimat alb, neacoperit, în formă de capsulă, este înregistrat cu "Provigil" pe o parte și "100 MG" pe cealaltă.
NDC 63459-101-01 - Sticle de 100
200 mg: Fiecare comprimat neacoperit în formă de capsulă, alb, marcat, este dezgropat cu "Provigil" pe o parte și "200 MG" pe cealaltă.
NDC 63459-201-01 - Sticle de 100
A se păstra la 20 ° - 25 ° C (68 ° - 77 ° F).
Fabricat pentru:
Cephalon, Inc.
Frazer, PA 19355
Brevetele SUA nr. RE37.516 / 4.927.855
© Cephalon, Inc., 2008. Toate drepturile rezervate
PROV-011
Ultima actualizare: 03/08
Fisa de informare a pacientului Provigil (modafinil) (în engleză simplă)
Informații detaliate la Semne, simptome, cauze, tratamente ale tulburărilor de somn
Informațiile din această monografie nu sunt destinate să acopere toate utilizările, indicațiile, precauțiile, interacțiunile medicamentoase sau efectele adverse posibile. Aceste informații sunt generalizate și nu sunt destinate unor sfaturi medicale specifice. Dacă aveți întrebări despre medicamentele pe care le luați sau doriți mai multe informații, consultați medicul, farmacistul sau asistenta medicală.
înapoi la:
~ toate articolele despre tulburările de somn
