Avandia pentru tratamentul diabetului
Nume de marcă: AVANDIA
Nume generic: maleat de rosiglitazonă
Cuprins:
Indicații și utilizare
Dozaj si administrare
Forme de dozare și întăriri
Contraindicații
Avertismente și precauții
Reactii adverse
Interacțiunile medicamentoase
Utilizare în populații specifice
Supradozarea
Descriere
Farmacologie clinică
Toxicologie nonclinică
Studii clinice
Cât este furnizat
Avandia, rosiglitazonă maleată, informații despre pacient (în engleză simplă)
AVERTIZARE
Eșecul congenital al inimii și ischemia miocardică
- Tiazolidinediones, inclusiv rosiglitazona, cauzează sau agravează insuficiența cardiacă congestivă la unii pacienți [vezi AVERTISMENTE ȘI PRECAUȚII]. După inițierea AVANDIA și după creșterea dozei, observați pacienții cu atenție pentru semne și simptome de insuficiență cardiacă (inclusiv creșterea excesivă, rapidă în greutate, dispnee și / sau edem). Dacă aceste semne și simptome apar, insuficiența cardiacă trebuie gestionată în conformitate cu standardele actuale de îngrijire. În plus, trebuie luată în considerare întreruperea sau reducerea dozei de AVANDIA.
- AVANDIA nu este recomandat la pacienții cu insuficiență cardiacă simptomatică. Inițierea AVANDIA la pacienții cu insuficiență cardiacă clasa a III-a sau IV NYHA este contraindicată. [Vedea CONTRAINDICAȚII și AVERTISMENTE ȘI PRECAUȚII.]
- O meta-analiză a 42 de studii clinice (durata medie 6 luni; 14.237 pacienți în total), majoritatea comparativ cu AVANDIA cu placebo, au arătat AVANDIA asociată cu un risc crescut de evenimente ischemice miocardice, cum ar fi angina sau infarctul miocardic. Alte trei studii (durata medie de 41 de luni; 14.067 pacienți în total), comparând AVANDIA cu unii alți agenți antidiabetici orali sau placebo aprobați, nu au confirmat sau exclus acest risc. În totalitatea lor, datele disponibile privind riscul de ischemie miocardică nu sunt concludente. [Vedea AVERTISMENTE ȘI PRECAUȚII.]
top
Indicații și utilizare
Monoterapie și terapie combinată
AVANDIA este indicată ca adjuvant la dietă și exerciții fizice pentru a îmbunătăți controlul glicemic la adulții cu diabet zaharat de tip 2.
Limitări importante de utilizare
- Datorită mecanismului său de acțiune, AVANDIA este activă doar în prezența insulinei endogene. Prin urmare, AVANDIA nu trebuie utilizat la pacienții cu diabet zaharat tip 1 sau pentru tratamentul cetoacidozei diabetice.
- Nu este recomandată administrarea concomitentă de AVANDIA și insulină.
- Nu este recomandată utilizarea AVANDIA cu nitrați.
top
Dozaj si administrare
Managementul terapiei antidiabetice trebuie individualizat. Toți pacienții trebuie să înceapă AVANDIA la cea mai mică doză recomandată. Creșteri suplimentare ale dozei de AVANDIA ar trebui să fie însoțite de o monitorizare atentă a evenimentelor adverse legate de retenția de lichide [vezi Avertisment în cutie și AVERTIZĂRI ȘI PRECAUȚII].
AVANDIA poate fi administrat la o doză inițială de 4 mg, fie ca o singură doză zilnică, fie în 2 doze divizate. Pentru pacienții care răspund inadecvat după 8-12 săptămâni de tratament, determinată prin reducerea glucozei plasmatice în condiții de repaus (FPG), doza poate fi crescută la 8 mg zilnic sub formă de monoterapie sau în combinație cu metformină, sulfonilurea sau sulfonilurea plus metformină. Reducerile parametrilor glicemici în funcție de doză și regim sunt descrise în Studii clinice. AVANDIA poate fi luat cu sau fără alimente.
Doza zilnică totală de AVANDIA nu trebuie să depășească 8 mg.
Monoterapie
Doza inițială obișnuită de AVANDIA este de 4 mg administrată fie în doză unică o dată pe zi, fie în doze divizate de două ori pe zi. În studiile clinice, regimul de 4 mg de două ori pe zi a dus la cea mai mare reducere a FPG și a hemoglobinei A1c (HbA1c).
Combinație cu Sulfonilurea sau Metformin
Când AVANDIA este adăugată la terapia existentă, doza (dozele) actuală de agent (i) poate fi continuată la inițierea terapiei cu AVANDIA.
sulfonilureei: Atunci când este utilizat în combinație cu sulfonilurea, doza inițială obișnuită de AVANDIA este de 4 mg administrată fie ca o singură doză o dată pe zi, fie în doze divizate de două ori pe zi. Dacă pacienții raportează hipoglicemie, doza de sulfoniluree trebuie redusă.
Metformina: Doza inițială obișnuită de AVANDIA în combinație cu metformină este administrată fie în doză unică o dată pe zi, fie în doze divizate de două ori pe zi. Este puțin probabil ca doza de metformină să necesite ajustare din cauza hipoglicemiei în timpul terapiei combinate cu AVANDIA.
Combinație cu Sulfonylurea Plus Metformin
Doza inițială obișnuită de AVANDIA în combinație cu o sulfoniluree plus metformină este administrată fie ca doză unică o dată pe zi, fie doze divizate de două ori pe zi. Dacă pacienții raportează hipoglicemie, doza de sulfoniluree trebuie redusă.
Populații specifice pacientului
Insuficiență renală: Nu este necesară ajustarea dozei atunci când AVANDIA este utilizat ca monoterapie la pacienții cu insuficiență renală. Deoarece metformina este contraindicată la acești pacienți, administrarea concomitentă de metformină și AVANDIA este, de asemenea, contraindicată la pacienții cu insuficiență renală.
Deficiență hepatică: Enzimele hepatice trebuie măsurate înainte de începerea tratamentului cu AVANDIA. Terapia cu AVANDIA nu trebuie inițiată dacă pacientul prezintă dovezi clinice active boli hepatice sau niveluri crescute ale transaminazei serice (ALT> 2.5X limita superioară a normalului la începutul terapie). După inițierea AVANDIA, enzimele hepatice trebuie monitorizate periodic, conform judecății clinice a cadrului medical. [Vedea AVERTIZĂRI ȘI PRECAUȚII și FARMACOLOGIE CLINICĂ.]
pediatric: Datele sunt insuficiente pentru a recomanda utilizarea pediatrică a AVANDIA [vezi UTILIZARE ÎN POPULAȚII SPECIFICE].
top
Forme de dozare și forțe
Comprimatul TILTAB filmat pentagonal conține rosiglitazonă maleată după cum urmează:
- 2 mg - roz, scos cu SB pe o parte și 2 pe cealaltă
- 4 mg - portocaliu, scos cu SB pe o parte și 4 pe cealaltă
- 8 mg - roșu-maroniu, scos cu SB pe o parte și 8 pe cealaltă
top
Contraindicații
Inițierea AVANDIA la pacienții cu insuficiență cardiacă clasa a III-a sau a IV-a asociației New York Heart Association (NYHA) este contraindicată [vezi ATENȚIE ÎN CAZ].
top
Avertismente și precauții
Infarct
AVANDIA, ca și alte tiazolidinidoze, singur sau în combinație cu alți agenți antidiabetici, poate provoca retenție de lichid, ceea ce poate agrava sau duce la insuficiență cardiacă. Pacienții trebuie observați pentru semne și simptome de insuficiență cardiacă. Dacă aceste semne și simptome apar, insuficiența cardiacă trebuie gestionată în conformitate cu standardele actuale de îngrijire. Mai mult, trebuie luată în considerare întreruperea sau reducerea dozei de rosiglitazonă [vezi ATENȚIE ÎN CAZ].
Pacienții cu insuficiență cardiacă congestivă (CHF) NYHA Clasa I și II tratate cu AVANDIA au un risc crescut de evenimente cardiovasculare. Un studiu ecocardiografic de 52 de săptămâni, dublu orb, controlat cu placebo, a fost realizat la 224 de pacienți cu tipul 2 diabet zaharat și NYHA clasa I sau II CHF (fracție de ejecție - 45%) pe antidiabetice de fond și CHF terapie. Un comitet independent a efectuat o evaluare orbită a evenimentelor legate de fluide (inclusiv insuficiență cardiacă congestivă) și spitalizări cardiovasculare după criterii predefinite (adjudecare). Separati de judecata, au fost raportate de investigatori alte evenimente adverse cardiovasculare. Deși nu s-a observat nicio diferență de tratament în ceea ce privește modificarea de la nivelul inițial al fracțiilor de ejecție, mai mult evenimente adverse cardiovasculare au fost observate în urma tratamentului cu AVANDIA comparativ cu placebo în timpul tratamentului Studiu de 52 de săptămâni. (Vezi tabelul 1.)
Tabelul 1. Evenimente adverse cardiovasculare emergente la pacienții cu insuficiență cardiacă congestivă (clasa I și II NYHA) tratate cu AVANDIA sau placebo (în completarea terapiei antidiabetice și CHF)
| Evenimente | Avandia N = 110 n (%) |
placebo N = 114 n (%) |
| adjudecata | ||
| Decese cardiovasculare | 5 (5%) | 4 (4%) |
| Agravarea CHF | 7 (6%) | 4 (4%) |
| - cu spitalizare peste noapte | 5 (5%) | 4 (4%) |
| - fără spitalizare peste noapte | 2 (2%) | 0 (0%) |
| Edem nou sau agravat | 28 (25%) | 10 (9%) |
| Dispnee nouă sau înrăutățită | 29 (26%) | 19 (17%) |
| Creșterea medicației CHF | 36 (33%) | 20 (18%) |
| Spitalizare cardiovasculară * | 21 (19%) | 15 (13%) |
| Raportat de investigator, neadjudecat | ||
| Evenimente adverse ischemice | 10 (9%) | 5 (4%) |
| - Infarct miocardic | 5 (5%) | 2 (2%) |
| - Angina | 6 (5%) | 3 (3%) |
| * Include spitalizare din orice motiv cardiovascular. |
Inițierea AVANDIA la pacienții cu insuficiență cardiacă clasa a III-a sau IV NYHA este contraindicată. AVANDIA nu este recomandat la pacienții cu insuficiență cardiacă simptomatică. [Vedea ATENȚIE ÎN CAZ.]
Pacienții care prezintă sindroame coronariene acute nu au fost studiați în studiile clinice controlate. Având în vedere potențialul de dezvoltare a insuficienței cardiace la pacienții cu un eveniment coronarian acut, inițierea AVANDIA nu este recomandat pacienților care se confruntă cu un eveniment coronarian acut, iar întreruperea AVANDIA în timpul acestei faze acute trebuie să fie luate în considerare.
Pacienții cu stare cardiacă NYHA Clasa III și IV (cu sau fără CHF) nu au fost studiați în studiile clinice controlate. AVANDIA nu este recomandat la pacienții cu stare cardiacă NYHA Clasa III și IV.
Ischemie miocardica
Metaanaliza ischemiei miocardice într-un grup de 42 de studii clinice
O meta-analiză a fost realizată retrospectiv pentru a evalua evenimentele adverse cardiovasculare raportate în 42 de studii clinice controlate dublu-orb, randomizate, controlate (durata medie 6 luni).1
Aceste studii au fost efectuate pentru a evalua eficacitatea de scădere a glucozei în diabetul de tip 2, iar în studiile nu s-a produs judecarea planificată a evenimentelor cardiovasculare. Unele studii au fost controlate placebo, iar unele au utilizat medicamente antidiabetice orale active ca martori. Studiile controlate cu placebo au inclus studii de monoterapie (monoterapie cu AVANDIA versus monoterapie placebo) și studii suplimentare (AVANDIA sau placebo, adăugate la sulfonilurea, metformină sau insulină). Studiile de control activ au inclus studii de monoterapie (monoterapie cu AVANDIA versus sulfonilurea sau metformină monoterapie) și studii suplimentare (AVANDIA plus sulfonilurea sau AVANDIA plus metformină, versus sulfonilurea plus metformin). Un total de 14.237 de pacienți au fost incluși (8.604 în grupurile de tratament conținând AVANDIA, 5.633 în grupuri de comparație), cu 4.143 ani-pacient expunere la AVANDIA și 2.675 ani-pacient expunere la comparator. Evenimentele ischemice miocardice includ angina pectorală, angina pectorală agravată, angina instabilă, stop cardiac, dureri toracice, coronare ocluzia arterei, dispnee, infarct miocardic, tromboză coronariană, ischemie miocardică, boală coronariană și arteră coronariană tulburare. În această analiză, un risc crescut de ischemie miocardică cu AVANDIA față de comparatori colectați a fost observat (2% AVANDIA față de 1,5% comparatori, proporție de cota 1,4, 95% interval de încredere [CI] 1.1, 1.8). Un risc crescut de evenimente ischemice miocardice cu AVANDIA a fost observat în studiile controlate cu placebo, dar nu și în studiile active controlate. (Vezi Figura 1.)
Un risc crescut mai mare de evenimente ischemice miocardice a fost observat în studiile la care s-a adăugat AVANDIA la insulină (2,8% pentru AVANDIA plus insulină versus 1,4% pentru placebo plus insulină, [SAU 2,1, IC 95% 0,9, 5.1]). Acest risc crescut reflectă o diferență de 3 evenimente la 100 de pacienți-ani (IC 95% -0,1, 6,3) între grupurile de tratament. [Vedea AVERTISMENTE ȘI PRECAUȚII.]
Figura 1. Traficul forestier al ratelor (95% intervale de încredere) pentru evenimente ischemice miocardice în metaanaliza a 42 de studii clinice
Un risc crescut mai mare de ischemie miocardică a fost observat și la pacienții care au primit AVANDIA și terapie cu nitrați de fond. Pentru AVANDIA (N = 361) comparativ cu controlul (N = 244) la utilizatorii de nitrați, rata de cote a fost de 2,9 (95% CI 1,4, 5.9), în timp ce pentru utilizatorii ne-nitrați (aproximativ 14.000 de pacienți, în total), cota a fost de 1,3 (95% CI 0,9, 1.7). Acest risc crescut reprezintă o diferență de 12 evenimente ischemice miocardice la 100 de pacienți-ani (IC 95% 3.3, 21.4). Majoritatea utilizatorilor de nitrați au stabilit boli coronariene. Printre pacienții cu boală coronariană cunoscută și care nu au fost supuși terapiei cu nitrați, nu a fost demonstrat un risc crescut de evenimente ischemice miocardice pentru AVANDIA versus comparator.
Evenimente ischemice miocardice în mari studii pe termen lung, randomizate, controlate ale studiilor controlate ale AVANDIA
Datele din alte 3 studii mari, pe termen lung, prospective, randomizate, controlate ale AVANDIA au fost evaluate separat de metaanaliză. Aceste 3 studii includ un total de 14.067 de pacienți (grupuri de tratament care conțin AVANDIA N = 6.311, comparator grupe N = 7.756), cu expunere la anul de pacient de 21.803 ani-pacient pentru AVANDIA și 25.998 ani-pacient pentru comparator. Durata urmăririi a depășit 3 ani pentru fiecare studiu. ADOPT (A Diabetes Outcomes Progression Trial) a fost un studiu randomizat, controlat în mod randomizat, de 4-6 ani, la pacienții diagnosticați recent cu diabet zaharat de tip 2, care a ajuns la terapia medicamentoasă.
A fost un studiu de eficacitate și siguranță general, care a fost conceput pentru a examina durabilitatea
AVANDIA ca monoterapie (N = 1.456) pentru controlul glicemic în diabetul zaharat tip 2, cu brațe comparative de monoterapie cu sulfonilurea (N = 1.441) și monoterapie cu metformin (N = 1.454). DREAM (Evaluarea Reducerii Diabetului cu Rosiglitazonă și Medicament Ramipril, raport publicat2) a fost un Studiu randomizat, controlat cu placebo, de 5 ani, la pacienții cu toleranță la glucoză afectată și / sau post afectat glucoză. Avea un design factorial 2x2, menit să evalueze efectul AVANDIA, și separat de ramipril (un inhibitor al enzimei de conversie a angiotensinei [ACEI]), pe evoluția spre diabetul în exces. În DREAM, 2.635 de pacienți au fost în grupuri de tratament care conține AVANDIA și 2.634 au fost în grupuri de tratament care nu conțin AVANDIA. Rezultatele internaționale au fost publicate 3 pentru RECORD (Rosiglitazona evaluată pentru rezultatele cardiace și Reglarea glicemiei în Diabetul zaharat), un studiu deschis continuu, cu privire la rezultatele cardiovasculare de 6 ani, la pacienții cu diabet zaharat tip 2, cu un tratament mediu durata de 3,75 ani. RECORD include pacienții care au eșuat cu monformină sau monoterapie cu sulfoniluree; cei care au eșuat cu metformin sunt randomizați pentru a primi fie AVANDIA suplimentar, fie sulfonilurea suplimentară, iar cei care au eșuat sulfonilurea sunt randomizați pentru a primi fie AVANDIA sau supliment metformină. În RECORD, un număr de 2.220 de pacienți primesc suplimentar AVANDIA, iar 2.227 de pacienți se află într-unul dintre regimurile suplimentare care nu conțin AVANDIA.
Pentru aceste 3 studii, analizele au fost efectuate folosind un compus de evenimente cardiovasculare adverse majore (infarct miocardic, moarte cardiovasculară sau accident vascular cerebral), denumit în continuare MACE. Acest obiectiv a diferit de meta-analiza „extremă a evenimentelor ischemice miocardice, mai mult de jumătate dintre acestea fiind angină. Infarctul miocardic a inclus infarct miocardic fatal și non-fatal, plus moarte subită. Așa cum se arată în figura 2, rezultatele pentru cele 3 puncte finale (MACE, MI și Mortalitate totală) nu au fost semnificativ statistic diferite între AVANDIA și comparatori.
În analizele preliminare ale studiului DREAM, incidența evenimentelor cardiovasculare a fost mai mare în rândul subiecților care a primit AVANDIA în combinație cu ramipril decât în rândul subiecților care au primit ramipril singur, așa cum este ilustrat în Figura 2. Această constatare nu a fost confirmată în ADOPT și RECORD (studiile controlate activ la pacienții cu diabet), în care 30% și respectiv 40% dintre pacienți au raportat utilizarea inhibitorilor ACE la început.
În totalitatea lor, datele disponibile privind riscul de ischemie miocardică nu sunt concludente. Concluzii definitive privind acest risc așteaptă finalizarea unui studiu de rezultat cardiovascular conceput în mod adecvat.
Nu au existat studii clinice care să stabilească dovezi concludente privind reducerea riscului macrovascular cu AVANDIA sau cu orice alt medicament antidiabetic oral.
Insuficiență cardiacă congestivă și ischemie miocardică în timpul administrării concomitente a AVANDIA cu insulină
În studiile în care AVANDIA i s-a adăugat insulină, AVANDIA a crescut riscul de insuficiență cardiacă congestivă și ischemie miocardică. (Vezi tabelul 2.)
Nu este recomandată administrarea concomitentă a AVANDIA și a insulinei. [Vedea Indicații și utilizare și AVERTISMENTE ȘI PRECAUȚII.]
În cinci studii de 26 de săptămâni, controlate, randomizate, dublu-orb, care au fost incluse în metaanaliza [vezi AVERTISMENTE ȘI PRECAUȚII], pacienții cu diabet zaharat de tip 2 au fost randomizați până la administrarea concomitentă de AVANDIA și insulină (N = 867) sau insulină (N = 663). În aceste 5 studii, AVANDIA a fost adăugată la insulină. Aceste studii au inclus pacienți cu diabet de lungă durată (durata medie de 12 ani) și o prevalență ridicată a preexistenților afecțiuni medicale, inclusiv neuropatie periferică, retinopatie, boli cardiace ischemice, boli vasculare și inimă congestivă eșec. Numărul total de pacienți cu insuficiență cardiacă congestivă emergentă a fost de 21 (2,4%) și 7 (1,1%) în AVANDIA plus grupuri de insulină și, respectiv, insulină. Numărul total de pacienți cu ischemie miocardică emergentă a fost de 24 (2,8%) și 9 (1,4%) în AVANDIA plus grupuri de insulină și respectiv insulină (OR 2.1 [IC 95% 0,9, 5,1]). Deși rata de evenimente pentru insuficiență cardiacă congestivă și ischemie miocardică a fost scăzută la studiat populația, în mod constant rata evenimentului a fost de două ori mai mare cu administrarea concomitentă a AVANDIA și insulină. Aceste evenimente cardiovasculare au fost notate atât la doza zilnică de 4 mg cât și la 8 mg de AVANDIA. (Vezi tabelul 2.)
Masa 2. Apariția evenimentelor cardiovasculare în 5 teste controlate de adăugare a AVANDIA la tratamentul cu insulină stabilit
| Eveniment* | AVANDIA + Insulina (n = 867) n (%) |
Insulină (n = 663) n (%) |
| Insuficiență cardiacă congestivă | 21 (2.4%) | 7 (1.1%) |
| Ischemie miocardica | 24 (2.8%) | 9 (1.4%) |
| Compus de moarte cardiovasculară, infarct miocardic sau accident vascular cerebral | 10 (1.2%) | 5 (0.8%) |
| Accident vascular cerebral | 5 (0.6%) | 4 (0.6%) |
| Infarct miocardic | 4 (0.5%) | 1 (0.2%) |
| Moarte cardiovasculară | 4 (0.5%) | 1 (0.2%) |
| Toate decesele | 6 (0.7%) | 1 (0.2%) |
| * Evenimentele nu sunt exclusive; adică, un pacient cu un deces cardiovascular din cauza unui infarct miocardic ar fi contorizat în 4 categorii de evenimente (ischemie miocardică; moarte cardiovasculară, infarct miocardic sau accident vascular cerebral; infarct miocardic; moarte cardiovasculară). |
Într-un al șaselea, 24 de săptămâni, controlat, randomizat, dublu-orb studiu al AVANDIA și administrarea de insulină, insulina a fost adăugată la AVANDAMET® (rosiglitazonă maleat și metformină HCl) (n = 161) și comparativ cu insulina plus placebo (n = 158), după o singură orbire de 8 săptămâni cu AVANDAMET. Pacienții cu edem care necesită terapie farmacologică și cei cu insuficiență cardiacă congestivă au fost excluși la momentul inițial și în perioada de rodaj.
În grupul care a primit AVANDAMET plus insulină, a existat un eveniment ischemic miocardic și o moarte subită. Nu a fost observată ischemie miocardică în grupul de insulină și nu a fost raportată insuficiență cardiacă congestivă la niciun grup de tratament.
Edem
AVANDIA trebuie utilizat cu precauție la pacienții cu edem. Într-un studiu clinic efectuat la voluntari sănătoși care au primit 8 mg AVANDIA o dată pe zi timp de 8 săptămâni, a existat o creștere semnificativă statistic a volumului plasmatic median în comparație cu placebo.
Deoarece tiazolidinediones, inclusiv rosiglitazona, pot provoca retenție de lichide, ceea ce poate agrava sau duce la insuficiență cardiacă congestivă, AVANDIA trebuie utilizat cu precauție la pacienții cu risc cardiac eșec. Pacienții trebuie monitorizați pentru semne și simptome de insuficiență cardiacă [vezi ATENȚIE ÎN CAZ, AVERTISMENTE ȘI PRECAUȚII ].
În studiile clinice controlate la pacienții cu diabet zaharat tip 2, a fost raportat edem ușor până la moderat la pacienții tratați cu AVANDIA și poate fi legat de doză. Pacienții cu edem în curs de desfășurare au avut mai multe șanse să aibă evenimente adverse asociate cu edem dacă au început pe terapia combinată cu insulină și AVANDIA [vezi REACTII ADVERSE].
Creștere în greutate
Creșterea în greutate legată de doză a fost observată doar cu AVANDIA și în combinație cu alți agenți hipoglicemici (Tabelul 3). Mecanismul creșterii în greutate nu este clar, dar implică probabil o combinație de retenție de lichide și acumularea de grăsime.
În experiența de punere pe piață, au fost raportate creșteri neobișnuit de rapide în greutate și creșteri în exces de cele observate în general în studiile clinice. Pacienții care prezintă astfel de creșteri trebuie evaluați pentru acumularea de lichide și evenimente legate de volum, cum ar fi edemul excesiv și insuficiența cardiacă congestivă [vezi ATENȚIE ÎN CAZ].
Tabelul 3. Modificări de greutate (kg) de la nivelul inițial la testele clinice
| Monoterapie | Durată | Grupul de control | Avandia 4 mg Median (25, 75 percentila) |
Avandia 8 mg Median (25, 75 percentila) |
|
| Median (25, 75 percentila) | |||||
| 26 săptămâni | placebo | -0.9 (-2.8, 0.9) n = 210 |
1.0 (-0.9, 3.6) n = 436 |
3.1 (1.1, 5.8) n = 439 |
|
| 52 săptămâni | sulfonilureei | 2.0 (0, 4.0) n = 173 |
2.0 (-0.6, 4.0) n = 150 |
2.6 (0, 5.3) n = 157 |
|
| Terapia combinată | |||||
| sulfonilureei | 24-26 săptămâni | sulfonilureei | 0 (-1.0, 1.3) n = 1.155 |
2.2 (0.5, 4.0) n = 613 |
3.5 (1.4, 5.9) n = 841 |
| Metformina | 26 săptămâni | metformin | -1.4 (-3.2, 0.2) n = 175 |
0.8 (-1.0, 2.6) n = 100 |
2.1 (0, 4.3) n = 184 |
| Insulină | 26 săptămâni | insulină | 0.9 (-0.5, 2.7) n = 162 |
4.1 (1.4, 6.3) n = 164 |
5.4 (3.4, 7.3) n = 150 |
| Sulfonilurea + metformină | 26 săptămâni | sulfonilurea + metformină | 0.2 (-1.2, 1.6) n = 272 |
2.5 (0.8, 4.6) n = 275 |
4.5 (2.4, 7.3) n = 276 |
În perioada de 4-6 ani, monoterapie, studiu comparativ (ADOPT) la pacienții diagnosticați recent cu diabet zaharat de tip 2 care nu au fost tratați anterior cu medicație antidiabetică [vezi Studie clinicăs], modificarea mediei în greutate (25lea, 75lea procente) de la valoarea inițială la 4 ani a fost de 3,5 kg (0,0, 8,1) pentru AVANDIA, 2,0 kg (-1,0, 4,8) pentru glicburidă și -2,4 kg (-5,4, 0,5) pentru metformină.
Într-un studiu de 24 de săptămâni la pacienții pediatrici cu vârsta cuprinsă între 10 și 17 ani tratați cu AVANDIA de 4 până la 8 mg zilnic, a crescut o greutate medie de 2,8 kg (25lea, 75lea procente: 0,0, 5,8) a fost raportat.
Efecte hepatice
Enzimele hepatice trebuie măsurate înainte de inițierea terapiei cu AVANDIA la toți pacienții și, ulterior, periodic, după judecata clinică a personalului medical. Terapia cu AVANDIA nu trebuie inițiată la pacienții cu niveluri crescute de enzimă hepatică de bază (ALT> 2.5X limita superioară a normalului). Pacienții cu enzime hepatice ușor crescute (niveluri de ALT - ‰ 2,5 x limita superioară a normalului) la nivelul inițial sau în timpul terapiei cu AVANDIA trebuie evaluat pentru a determina cauza enzimei hepatice altitudine. Inițierea sau continuarea terapiei cu AVANDIA la pacienții cu creșteri ușoare ale enzimelor hepatice ar trebui să procedeze cu precauție și includ urmărirea clinică strânsă, inclusiv monitorizarea enzimelor hepatice, pentru a determina dacă creșterea creșterii enzimelor hepatice sau agrava. Dacă în orice moment nivelul ALT crește până la> 3X limita superioară a normalului la pacienții aflați în terapie cu AVANDIA, nivelul enzimelor hepatice trebuie verificat cât mai curând posibil. Dacă nivelul ALT rămâne> 3X limita superioară a normalului, terapia cu AVANDIA trebuie întreruptă.
Dacă un pacient prezintă simptome care sugerează disfuncție hepatică, care poate include greață inexplicabilă, vărsături, dureri abdominale, oboseală, anorexie și / sau urină închisă, ar trebui verificate enzimele hepatice. Decizia de a continua pacientul cu terapia cu AVANDIA ar trebui să fie ghidată de judecată clinică în așteptarea evaluărilor de laborator. Dacă se observă icter, tratamentul medicamentos trebuie întrerupt. [Vedea REACTII ADVERSE.]
Edem macular
Edemul macular a fost raportat în experiența de punere pe piață la unii pacienți diabetici care luau AVANDIA sau o altă tiazolidinioneză. Unii pacienți au prezentat o vedere încețoșată sau o scădere a acuității vizuale, dar unii pacienți par să fi fost diagnosticați la examen oftalmologic de rutină. Majoritatea pacienților au prezentat edem periferic la momentul diagnosticării edemului macular. Unii pacienți au avut o îmbunătățire a edemului macular după întreruperea tiazolidinionei. Pacienții cu diabet ar trebui să aibă examene oculare periodice de către un oftalmolog, conform Standardelor de îngrijire ale Asociației Americane de Diabet. În plus, orice diabetic care raportează orice tip de simptom vizual trebuie să fie trimis de îndată la un oftalmolog, indiferent de medicamentele care stau la baza pacientului sau alte descoperiri fizice. [Vedea REACTII ADVERSE.]
fracturile
Într-un studiu comparativ de 4-6 ani (ADOPT) al controlului glicemic cu monoterapie la pacienții cu droguri naționale recent diagnosticat cu diabet zaharat de tip 2, a fost observată o incidență crescută a fracturii osoase la pacienții care au luat femei Avandia. În perioada de 4-6 ani, incidența fracturii osoase la femei a fost de 9,3% (60/645) pentru AVANDIA față de 3,5% (21/605) pentru glicurură și 5,1% (30/590) pentru metformină. Această incidență crescută a fost observată după primul an de tratament și a persistat pe parcursul studiului. Majoritatea fracturilor la femeile care au primit AVANDIA s-au produs la nivelul brațului superior, mâinii și piciorului. Aceste site-uri de fractură sunt diferite de cele asociate de obicei cu osteoporoza postmenopauză (de exemplu, șold sau coloană vertebrală). Nu a fost observată o creștere a ratelor de fractură la bărbații tratați cu AVANDIA. Riscul de fractură ar trebui să fie luat în considerare în îngrijirea pacienților, în special a femeilor tratate AVANDIA și atenția acordată evaluării și menținerii sănătății oaselor în conformitate cu standardele actuale din îngrijire.
Efecte hematologice
Scăderi ale hemoglobinei medii și ale hematocritului au apărut în funcție de doză la pacienții adulți tratați cu AVANDIA [vezi REACTII ADVERSE]. Modificările observate pot fi legate de creșterea volumului plasmatic observat cu tratamentul cu AVANDIA.
Diabetul și controlul glicemiei
Pacienții care primesc AVANDIA în asociere cu alți agenți hipoglicemici pot avea risc de hipoglicemie și poate fi necesară o reducere a dozei de agent concomitent.
Trebuie să fie efectuate măsurători periodice ale glicemiei și HbA1c pentru a monitoriza răspunsul terapeutic.
ovulaţia
Terapia cu AVANDIA, ca și alte tiazolidinidoze, poate duce la ovulație la unele femei anovulatoare aflate în premenopauză. Drept urmare, acești pacienți pot avea un risc crescut de sarcină în timpul administrării AVANDIA [vezi Utilizare în populații specifice]. Astfel, ar trebui recomandată o contracepție adecvată la femeile aflate în perioada premenopauză. Acest posibil efect nu a fost investigat în mod specific în studiile clinice; prin urmare, nu se cunoaște frecvența acestei apariții.
Deși sa observat dezechilibrul hormonal în studiile preclinice [vezi Toxicologie nonclinică], nu este cunoscută semnificația clinică a acestei descoperiri. Dacă apare o disfuncție menstruală neașteptată, trebuie revizuite beneficiile tratamentului continuu cu AVANDIA.
top
Reactii adverse
Experiență de încercare clinică
Adult
În studiile clinice, aproximativ 9.900 de pacienți cu diabet de tip 2 au fost tratați cu AVANDIA.
Încercări pe termen scurt ale AVANDIA ca monoterapie și în combinație cu alți agenți hipoglicemici
Incidența și tipurile de evenimente adverse raportate în studiile clinice pe termen scurt ale AVANDIA ca monoterapie sunt prezentate în tabelul 4.
Tabelul 4. Evenimente adverse (- 5 ¥ 5% în orice grup de tratament) raportate de pacienții în termen scurt * Studii clinice dublu-orb cu AVANDIA ca monoterapie
| Termenul preferat | Avandia Monoterapie N = 2.526 % |
placebo N = 601 % |
Metformina N = 225 % |
Sulfonylureasâ € N = 626 % |
| Infectia tractului respirator superior | 9.9 | 8.7 | 8.9 | 7.3 |
| rănire | 7.6 | 4.3 | 7.6 | 6.1 |
| Durere de cap | 5.9 | 5.0 | 8.9 | 5.4 |
| Dureri de spate | 4.0 | 3.8 | 4.0 | 5.0 |
| Hiperglicemia | 3.9 | 5.7 | 4.4 | 8.1 |
| Oboseală | 3.6 | 5.0 | 4.0 | 1.9 |
| sinuzita | 3.2 | 4.5 | 5.3 | 3.0 |
| Diaree | 2.3 | 3.3 | 15.6 | 3.0 |
| hipoglicemia | 0.6 | 0.2 | 1.3 | 5.9 |
|
* Studiile pe termen scurt au variat de la 8 săptămâni la 1 an. †Include pacienții care primesc glicurură (N = 514), gliclazidă (N = 91) sau glipizidă (N = 21). |
În general, tipurile de reacții adverse, fără a ține cont de cauzalitate, au fost raportate atunci când a fost utilizat AVANDIA în combinație cu o sulfonilurea sau metformin au fost similare cu cele din timpul monoterapiei cu Avandia.
Evenimentele de anemie și edem au avut tendința de a fi raportate mai frecvent la doze mai mari și au fost, în general, de severitate ușoară până la moderată și, de obicei, nu au necesitat întreruperea tratamentului cu AVANDIA.
În studiile dublu-orb, anemia a fost raportată la 1,9% dintre pacienții care au primit AVANDIA ca monoterapie, comparativ cu 0,7% la placebo, 0,6% în sulfoniluree și 2,2% în metformină. Rapoartele de anemie au fost mai mari la pacienții tratați cu o combinație de AVANDIA și metformină (7,1%) și cu o combinație de AVANDIA și o sulfonilurea plus metformină (6,7%) comparativ cu monoterapia cu AVANDIA sau în combinație cu o sulfonilurea (2.3%). Nivelurile mai scăzute ale hemoglobinei / hematocritului pre-tratament la pacienții înscriși în studiile clinice combinate cu metformină pot fi contribuit la rata mai mare de raportare a anemiei în aceste studii [vezi REACTII ADVERSE].
În studiile clinice, edemul a fost raportat la 4,8% dintre pacienții care au primit AVANDIA ca monoterapie, comparativ cu 1,3% la placebo, 1,0% pe sulfoniluree și 2,2% pe metformină. Rata de raportare a edemului a fost mai mare pentru AVANDIA 8 mg în combinații de sulfoniluree (12,4%) comparativ cu alte combinații, cu excepția insulinei. Edemul a fost raportat la 14,7% dintre pacienții care au primit AVANDIA în studiile combinate cu insulină, comparativ cu 5,4% doar pe insulină. Rapoartele de debut nou sau exacerbare a insuficienței cardiace congestive au apărut la un procent de 1% doar pentru insulină și 2% (4 mg) și 3% (8 mg) pentru insulină în combinație cu AVANDIA [vezi ATENȚIE ÎN CAZ și AVERTISMENTE ȘI PRECAUȚII].
În studiile terapeutice combinate controlate cu sulfoniluree, au fost raportate simptome hipoglicemice ușoare până la moderate, care par a fi legate de doză. Puțini pacienți au fost retrași pentru hipoglicemie (<1%) și puține episoade de hipoglucemie au fost considerate a fi severe (<1%). Hipoglicemia a fost cel mai frecvent raport advers în studiile combinate cu insulină în doză fixă, deși puțini pacienți s-au retras pentru hipoglicemie (4 din 408 pentru AVANDIA plus insulină și 1 din 203 pentru insulină singur). Ratele de hipoglicemie, confirmate de concentrația de glucoză capilară - 50 mg / dL, au fost de 6% doar pentru insulină și 12% (4 mg) și 14% (8 mg) pentru insulină în combinație cu AVANDIA. [Vedea AVERTISMENTE ȘI PRECAUȚII.]
Încercarea pe termen lung a AVANDIA ca monoterapie
Un studiu de 4-6 ani (ADOPT) a comparat utilizarea AVANDIA (n = 1.456), glicuridă (n = 1.441) și metformină (n = 1.454) ca monoterapie la pacienții diagnosticați recent cu diabet zaharat de tip 2 care nu au fost tratați anterior cu antidiabetice medicament. Tabelul 5 prezintă reacții adverse fără a ține cont de cauzalitate; ratele sunt exprimate la 100 de ani-pacient (PY) de expunere pentru a ține seama de diferențele de expunere la medicamente de studiu în cele 3 grupuri de tratament.
În ADOPT, au fost raportate fracturi la un număr mai mare de femei tratate cu AVANDIA (9,3%, 2,7 / 100 ani-pacient) comparativ cu glicburidă (3,5%, 1,3 / 100 ani-pacient) sau metformină (5,1%, 1,5 / 100 pacient-ani).
Majoritatea fracturilor la femeile care au primit rosiglitazonă au fost raportate la nivelul brațului superior, mâinii și piciorului. [Vedea AVERTISMENTE ȘI PRECAUȚII.] Incidența observată a fracturilor la pacienții de sex masculin a fost similară în rândul celor 3 grupuri de tratament.
Tabelul 5. Evenimente adverse terapeutice (â ‰ ¥ 5 evenimente / 100 ani-pacient [PY]) în orice grup de tratament raportat într-un studiu clinic de 4-6 ani de la AVANDIA sub formă de monoterapie (ADOPT)
| Avandia N = 1.456 PY = 4.954 |
Glyburida N = 1.441 PY = 4.244 |
Metformina N = 1.454 PY = 4.906 |
|
| rinofaringita | 6.3 | 6.9 | 6.6 |
| Dureri de spate | 5.1 | 4.9 | 5.3 |
| artralgia | 5.0 | 4.8 | 4.2 |
| Hipertensiune | 4.4 | 6.0 | 6.1 |
| Infectia tractului respirator superior | 4.3 | 5.0 | 4.7 |
| hipoglicemia | 2.9 | 13.0 | 3.4 |
| Diaree | 2.5 | 3.2 | 6.8 |
de pediatrie
Avandia a fost evaluată pentru siguranță într-un singur studiu controlat activ la pacienții pediatri cu diabet zaharat tip 2 în care 99 au fost tratați cu Avandia și 101 au fost tratați cu metformină. Cele mai frecvente reacții adverse (> 10%) fără a ține cont de cauzalitate pentru Avandia sau metformină au fost cefalee (17% față de 14%), greață (4% față de 11%), nazofaringite (3% față de 12%) și diaree (1% față de 13%). În acest studiu, a fost raportat un caz de cetoacidoză diabetică în grupul metformin. În plus, au existat 3 pacienți din grupul de rosiglitazonă, care aveau FPG de -300 mg / dL, 2+ ketonurie și un decalaj crescut de anion.
Anomalii de laborator
hematologică
Scăderi ale hemoglobinei medii și hematocritului au apărut în funcție de doză la pacienții adulți tratați cu Avandia (scăderea medie a studiilor individuale cu până la 1,0 g / dl hemoglobină și cu 3,3% hematocrit). Modificările au apărut în principal în primele 3 luni după inițierea terapiei cu Avandia sau după o creștere a dozei în Avandia. Durata și amploarea scăderilor au fost similare la pacienții tratați cu o combinație de Avandia și alți agenți hipoglicemici sau monoterapie cu Avandia. Nivelurile de pre-tratament ale hemoglobinei și hematocritului au fost mai scăzute la pacienții din studiile combinate cu metformină și poate au contribuit la rata mai mare de raportare a anemiei. Într-un singur studiu la pacienți pediatri, au fost raportate scăderi ale hemoglobinei și hematocritului (scăderi medii de 0,29 g / dL și respectiv 0,95%). Scăderi mici ale hemoglobinei și hematocritului au fost, de asemenea, raportate la pacienții pediatri tratați cu Avandia. De asemenea, numărul de leucocite a scăzut ușor la pacienții adulți tratați cu Avandia. Scăderea parametrilor hematologici poate fi legată de creșterea volumului plasmatic observat cu tratamentul cu Avandia.
lipidele
Au fost observate modificări ale lipidelor serice în urma tratamentului cu Avandia la adulți [vezi Farmacologie clinică ]. Au fost raportate mici modificări ale parametrilor lipidici serici la copiii tratați cu Avandia timp de 24 de săptămâni.
Niveluri serice ale transaminazei
În studiile clinice pre-aprobare efectuate la 4.598 de pacienți tratați cu Avandia (3.600 de ani-pacient de expunere) și pe termen lung de 4- Studiu de 6 ani la 1.456 pacienți tratați cu Avandia (4.954 expuneri la pacienți la ani), nu a existat nicio dovadă de inducere a medicamentului hepatotoxicitate.
În studiile controlate înainte de aprobare, 0,2% dintre pacienții tratați cu Avandia au avut valori crescute în ALT> 3X limita superioară a normalului comparativ cu 0,2% la placebo și 0,5% în comparatori activi. Creșterile ALT la pacienții tratați cu Avandia au fost reversibile. Hiperbilirubinemia a fost găsită la 0,3% dintre pacienții tratați cu Avandia comparativ cu 0,9% tratați cu placebo și 1% la pacienții tratați cu comparatori activi. În studiile clinice pre-aprobare, nu au existat cazuri de reacții medicamentoase idiosincratice care să conducă la insuficiență hepatică. [Vedea Avertismente și precauții]
În studiul ADOPT de 4-6 ani, pacienții tratați cu Avandia (4,954 expunere la pacienți la ani), glicuridă (4,244 expuneri la un pacient la ani) sau metformin (4.906 expuneri la pacienți la ani), ca și monoterapie, a avut aceeași rată de creștere a ALT la> 3X limita superioară a normalului (0,3 la 100 de ani-pacient) expunere).
Experiență postmarketing
În plus față de reacțiile adverse raportate din studiile clinice, evenimentele descrise mai jos au fost identificate în timpul utilizării Avandia după aprobare. Deoarece aceste evenimente sunt raportate voluntar de la o populație de dimensiuni necunoscute, nu este posibilă estimarea fiabilă a frecvenței lor sau stabilirea întotdeauna a unei relații de cauzalitate cu expunerea la medicamente.
La pacienții care primesc terapie cu tiazolidinioneză, pot apărea evenimente adverse grave cu sau fără un rezultat fatal legate de expansiunea volumului (de exemplu, insuficiență cardiacă congestivă, edem pulmonar și efuzii pleurale) au fost raportate [vedea Avertisment în cutie și Avertismente și precauții].
Există rapoarte postmarketing cu Avandia de hepatită, creșteri ale enzimelor hepatice până la 3 sau mai multe ori limita superioară a eșecului normal și hepatic cu și fără rezultat fatal, deși cauzalitatea nu a fost stabilit.
Rareori au fost raportate erupții cutanate, prurit, urticarie, angioedem, reacție anafilactică și sindrom Stevens-Johnson.
Au fost, de asemenea, primite rapoarte privind apariția sau agravarea edemului macular diabetic cu o acuitate vizuală scăzută [vezi Avertismente și precauții].
top
Interacțiunile medicamentoase
Inhibitori și inductori CYP2C8
Un inhibitor al CYP2C8 (de exemplu, gemfibrozil) poate crește ASC de rosiglitazonă și un inductor al CYP2C8 (de exemplu, rifampină) poate scădea ASC de rosiglitazonă. Prin urmare, dacă un inhibitor sau un inductor al CYP2C8 este început sau oprit în timpul tratamentului cu rosiglitazonă, este posibil să fie necesare modificări ale tratamentului diabetului pe baza răspunsului clinic. [Vedea FARMACOLOGIE CLINICĂ.]
top
Utilizare în populații specifice
graviditate
Sarcina Categoria C.
Toate sarcinile au un risc de fundal de defecte de naștere, pierderi sau alte rezultate adverse, indiferent de expunerea la medicamente. Acest risc de fond este crescut la sarcinile complicate de hiperglicemie și poate fi scăzut cu un bun control metabolic. Este esențial pentru pacienții cu diabet zaharat sau istoric de diabet gestațional să mențină un control metabolic bun înainte de concepție și pe toată durata sarcinii. Monitorizarea atentă a controlului glucozei este esențială la acești pacienți. Majoritatea experților recomandă ca monoterapia cu insulină să fie utilizată în timpul sarcinii pentru a menține nivelul glicemiei cât mai aproape de normal.
Date umane: S-a raportat că rosiglitazona traversează placentă umană și se poate regla în țesutul fetal. Nu este cunoscută importanța clinică a acestor descoperiri. Nu există studii adecvate și bine controlate la gravide. AVANDIA nu trebuie utilizat în timpul sarcinii.
Studii pe animale: Nu a existat niciun efect asupra implantării sau a embrionului cu tratament cu rosiglitazonă în timpul sarcinii timpurii la șobolani, dar tratamentul în timpul gestației de la jumătatea târzii a fost asociat cu moartea fetală și retardarea creșterii atât la șobolani, cât și la iepuri. Teratogenitatea nu a fost observată la doze de până la 3 mg / kg la șobolani și 100 mg / kg la iepuri (aproximativ 20 și 75 de ori ASC uman la doza maximă recomandată zilnic la om). Rosiglitazona a cauzat patologie placentară la șobolani (3 mg / kg / zi). Tratamentul șobolanilor în timpul gestației prin lactație a redus dimensiunea gunoiului, viabilitatea neonatală și creșterea postnatală, cu retardul de creștere reversibil după pubertate. Pentru efectele asupra placentei, embrionului / fătului și urmașilor, doza fără efect a fost de 0,2 mg / kg / zi la șobolani și 15 mg / kg / zi la iepuri. Aceste niveluri fără efect sunt de aproximativ 4 ori ASC la doza zilnică maximă recomandată de om. Rosiglitazona a redus numărul de implanturi uterine și urmași vii atunci când șobolanii de sex feminin au fost tratați la 40 de ani mg / kg / zi de la vârsta de 27 de zile până la maturitatea sexuală (aproximativ 68 de ori ASC uman la maximum recomandat zilnic doza). Nivelul fără efect a fost de 2 mg / kg / zi (de aproximativ 4 ori ASC uman la doza maximă zilnică recomandată). Nu a existat niciun efect asupra supraviețuirii sau creșterii pre- sau post-natală.
Muncă și livrare
Nu este cunoscut efectul rosiglitazonei asupra travaliului și nașterii la om.
Mamele care alăptează
Materialul legat de droguri a fost detectat în laptele de la șobolani care alăptează. Nu se știe dacă AVANDIA este excretat în laptele uman. Deoarece multe medicamente sunt excretate în laptele uman, AVANDIA nu trebuie administrat unei femei care alăptează.
Utilizare pediatrică
După administrarea placebo, inclusiv consiliere în dietă, copiii cu diabet zaharat de tip 2, cu vârste cuprinse între 10 și 17 ani și cu un indice mediu de masă corporală (IMC) de 33 kg / m, au fost randomizate la tratament cu 2 mg de două ori pe zi de AVANDIA (n = 99) sau 500 mg de două ori pe zi de metformină (n = 101) într-un clinic dublu-orb de 24 de săptămâni proces. Așa cum era de așteptat, FPG-ul a scăzut la pacienții nași la medicamente pentru diabet (n = 104) și a crescut la pacienții retrași de la medicația anterioară (de obicei metformină) (n = 90) în perioada de curgere. După cel puțin 8 săptămâni de tratament, 49% dintre pacienții tratați cu AVANDIA și 55% dintre pacienții tratați cu metformină și-au dublat doza dacă FPG> 126 mg / dL. Pentru populația totală de intenție de tratat, la săptămâna 24, modificarea medie de la valoarea inițială în HbA1c a fost de -0,14% cu AVANDIA și -0,49% cu metformină. Nu a fost un număr insuficient de pacienți în acest studiu pentru a stabili statistic dacă aceștia
efectele medii observate de tratament au fost similare sau diferite. Efectele tratamentului au diferit pentru pacienții nași la terapie cu antidiabetice și pentru pacienții tratați anterior cu terapie antidiabetică (tabelul 6).
Tabelul 6. Săptămâna 24 FPG și HbA1c Schimbă de la nivelul de referință Ultima observație-transmis mai departe la copii cu referință HbA1c> 6.5%
| Naivã pacienți | Pacienții tratați anterior | |||
|
Metformina N = 40 |
Rosiglitazonă N = 45 |
Metformina N = 43 |
Rosiglitazonă N = 32 |
|
| FPG (mg / dL) | ||||
| Linie de bază (medie) | 170 | 165 | 221 | 205 |
| Schimbare de la linia de bază (medie) | -21 | -11 | -33 | -5 |
| Diferența de tratament ajustată * (rosiglitazonă-metformină) â € (IC 95%) | 8 (-15, 30) |
21 (-9, 51) |
||
| % dintre pacienții cu 30 mg / dL scad de la nivelul inițial | 43% | 27% | 44% | 28% |
| HbA1c (%) | ||||
| Linie de bază (medie) | 8.3 | 8.2 | 8.8 | 8.5 |
| Schimbare de la linia de bază (medie) | -0.7 | -0.5 | -0.4 | 0.1 |
| Diferența de tratament ajustată * (rosiglitazonă-metformină) â € (IC 95%) | 0.2 (-0.6, 0.9) |
0.5 (-0.2, 1.3) |
||
| % dintre pacienții cu ‰ ¥ 0,7% scad față de valoarea inițială | 63% | 52% | 54% | 31% |
|
* Schimbarea de la nivelul de bază înseamnă că sunt cele mai puțin pătrate înseamnă ajustarea pentru HbA1c, gen și regiune. †Valorile pozitive pentru diferență favorizează metformina. |
Diferențele de tratament depindeau de IMC inițial sau de greutate, astfel încât efectele AVANDIA și metformină au apărut mai aproape comparabile la pacienții mai grei. Creșterea medie în greutate a fost 2,8 kg cu rosiglitazonă și 0,2 kg cu metformină [vezi AVERTISMENTE ȘI PRECAUȚII]. Cincizeci și patru la sută dintre pacienții tratați cu rosiglitazonă și 32% dintre pacienții tratați cu metformină au obținut â € 2 2 kg, iar 33% dintre pacienții tratați cu rosiglitazonă și 7% dintre pacienții tratați cu metformină au obținut 5 kg studiu.
Evenimentele adverse observate în acest studiu sunt descrise în Reacții adverse).
Figura 3. Media HbA1c în timp într-un studiu de 24 de săptămâni pe AVANDIA și Metformin la pacienții pediatri - Subgrupa de droguri-Nave
Utilizare geriatrică
Rezultatele analizei farmacocinetice a populației au arătat că vârsta nu afectează în mod semnificativ farmacocinetica rosiglitazonei [vezi FARMACOLOGIE CLINICĂ]. Prin urmare, nu sunt necesare ajustări ale dozei la vârstnici. În studiile clinice controlate, nu au fost observate diferențe generale în ceea ce privește siguranța și eficacitatea între pacienții mai în vârstă (‰ ¥ 65 ani) și cei mai tineri (<65 ani).
top
Supradozarea
Sunt disponibile date limitate cu privire la supradozajul la om. În studiile clinice efectuate la voluntari, AVANDIA a fost administrat în doze orale unice de până la 20 mg și a fost bine tolerat. În caz de supradozaj, trebuie inițiat un tratament adecvat de susținere, așa cum este dictat de starea clinică a pacientului.
top
Descriere
AVANDIA (rosiglitazonă maleat) este un agent antidiabetic oral care acționează în principal prin creșterea sensibilității la insulină. AVANDIA îmbunătățește controlul glicemic reducând totodată nivelul de insulină circulantă.
Maleiatul de rosiglitazonă nu este legat chimic sau funcțional de sulfoniluree, biguanide sau inhibitori de alfa-glucozidaza.
Chimic, maleat de rosiglitazonă este (±) -5 - [[4- [2- (metil-2-piridinilamino) etoxi] fenil] metil] -2,4-tiazolidinion, (Z) -2-butenatoat (1: 1) cu o greutate moleculară de 473,52 (357,44 bază liberă). Molecula are un singur centru chiral și este prezentă ca un racemat. Datorită interconversiei rapide, enantiomerii sunt indistinguibili funcțional. Formula structurală a maleatului de rosiglitazonă este:
Formula moleculară este C18H19N3O3S-C4H4O4. Maleiatul de rosiglitazonă este un solid alb până la alb-alb, cu un punct de topire de 122 până la 123 ° C. Valorile pKa ale maleatului de rosiglitazonă sunt 6,8 și 6,1. Este ușor solubil în etanol și a soluție apoasă tamponată cu pH de 2,3; solubilitatea scade odată cu creșterea pH-ului în fiziologic gamă.
Fiecare comprimat TILTAB pentagonal filmat conține maleat de rosiglitazonă echivalent cu rosiglitazona, 2 mg, 4 mg sau 8 mg, pentru administrare orală. Ingrediente inactive sunt: Hypromellose 2910, lactoză monohidrat, stearat de magneziu, celuloză microcristalină, polietilenglicol 3000, glicolat de amidon de sodiu, dioxid de titan, triacetină și 1 sau mai multe dintre următoarele: Oxizi de fier roșu și galben sintetic și talc.
top
Farmacologie clinică
Mecanism de acțiune
Rosiglitazona, un membru al clasei de agenți antidiabetici tiazolidinioneză, îmbunătățește controlul glicemic prin îmbunătățirea sensibilității la insulină. Rosiglitazona este un agonist puternic selectiv și puternic pentru receptorul gamma activat al proliferatorului peroxisom (PPARγ). La om, receptorii PPAR se găsesc în țesuturile țintă-cheie pentru acțiunea insulinei, cum ar fi țesutul adipos, mușchiul scheletului și ficatul. Activarea receptorilor nucleari PPARγ reglează transcrierea genelor sensibile la insulină implicate în controlul producției, transportului și utilizării glucozei. În plus, genele responsabile de PPARγ participă, de asemenea, la reglarea metabolismului acizilor grași.
Rezistența la insulină este o caracteristică comună care caracterizează patogeneza diabetului de tip 2. Activitatea antidiabetică a rosiglitazonei a fost demonstrată la modelele animale de diabet de tip 2 din care hiperglicemia și / sau toleranța afectată de glucoză este o consecință a rezistenței la insulină în țintă șervețele. Rosiglitazona reduce concentrațiile de glucoză din sânge și reduce hiperinsulinemia la șobolan obez ob / ob, șoarece diabetic db / db și șobolan Zucker gras fa / fa.
La modelele animale, s-a demonstrat că activitatea antidiabetică a rosiglitazonei este mediată de sensibilitatea crescută la acțiunea insulinei la nivelul ficatului, mușchilor și țesuturilor adipoase. Studiile farmacologice efectuate pe modele animale indică faptul că rosiglitazona inhibă gluconeogeneza hepatică. Expresia GLUT-4 de glucoză reglată cu insulină a fost crescută în țesutul adipos. Rosiglitazona nu a indus hipoglicemie la modelele animale de diabet tip 2 și / sau toleranță la glucoză afectată.
Farmacodinamica
Pacienții cu anomalii lipidice nu au fost excluși din studiile clinice ale AVANDIA.
În toate studiile controlate de 26 de săptămâni, pe intervalul de doză recomandat, AVANDIA ca monoterapie a fost asociată cu creșteri ale colesterolului total, LDL și HDL și scăderi ale acizilor grași liberi. Aceste modificări au fost semnificativ diferite statistic de controlul cu placebo sau gluburidă (tabelul 7).
Creșterile LDL au apărut în primul rând în primele 1 - 2 luni de terapie cu AVANDIA și nivelurile LDL au rămas crescute peste valoarea inițială pe parcursul studiilor. În schimb, HDL a continuat să crească în timp. Drept urmare, raportul LDL / HDL a atins punctul maxim după 2 luni de terapie și apoi a părut să scadă în timp. Datorită naturii temporale a modificărilor lipidelor, studiul controlat cu glicurură de 52 de săptămâni este cel mai pertinent pentru a evalua efectele pe termen lung asupra lipidelor. La momentul inițial, săptămâna 26 și săptămâna 52, raporturile medii LDL / HDL au fost 3,1, 3,2 și, respectiv, 3,0 pentru AVANDIA 4 mg de două ori pe zi. Valorile corespunzătoare pentru glicurură au fost 3,2, 3,1 și 2,9. Diferențele de schimbare față de valoarea de bază între AVANDIA și glicuridă în săptămâna 52 au fost semnificative statistic.
Schema modificărilor LDL și HDL în urma terapiei cu AVANDIA în combinație cu alți agenți hipoglicemici au fost, în general, similare cu cele observate cu AVANDIA în monoterapie.
Modificările trigliceridelor în timpul terapiei cu AVANDIA au fost variabile și, în general, nu au fost statistice diferite de controlul cu placebo sau glicburidă.
Tabelul 7 Rezumatul modificărilor medii ale lipidelor în studiile de monoterapie controlată cu placebo în 52 de săptămâni și 52 săptămâni
| Săptămâna 26 a studiilor controlate cu placebo | Saptamana 26 si saptamana 52 de studiu controlat de gliburide | ||||||
| placebo | Avandia | Titrarea glicarburilor | AVANDIA 8 mg | ||||
| 4 mg pe zi * | 8 mg pe zi * | Sapt. 26 | Saptamana 52 | Sapt. 26 | Saptamana 52 | ||
| Acizi grași liberi | |||||||
| N | 207 | 428 | 436 | 181 | 168 | 166 | 145 |
| Linie de bază (medie)% | 18.1 | 17.5 | 17.9 | 26.4 | 26.4 | 26.9 | 26.6 |
| Schimbare de la linia de bază (medie) | +0.2% | -7.8% | -14.7% | -2.4% | -4.7% | -20.8% | -21.5% |
| LDL | |||||||
| N | 190 | 400 | 374 | 175 | 160 | 161 | 133 |
| Linie de bază (medie)% | 123.7 | 126.8 | 125.3 | 142.7 | 141.9 | 142.1 | 142.1 |
| Schimbare de la linia de bază (medie) | +4.8% | +14.1% | +18.6% | -0.9% | -0.5% | +11.9% | +12.1% |
| HDL | |||||||
| N | 208 | 429 | 436 | 184 | 170 | 170 | 145 |
| Linie de bază (medie)% | 44.1 | 44.4 | 43.0 | 47.2 | 47.7 | 48.4 | 48.3 |
| Schimbare de la linia de bază (medie) | +8.0% | +11.4% | +14.2% | +4.3% | +8.7% | +14.0% | +18.5% |
| * Grupuri de dozare o dată pe zi și de două ori pe zi au fost combinate. |
Farmacocinetica
Concentrația plasmatică maximă (Cmax) și zona de sub curba (ASC) a rosiglitazonei cresc proporțional cu doza în intervalul de doză terapeutică (tabelul 8). Timpul de înjumătățire plasmatică de eliminare este de 3 până la 4 ore și este independent de doză.
Tabelul 8. Parametri farmacocinetici medii (SD) pentru rosiglitazonă după doze orale unice (N = 32)
| Parametru | 1 mg Post | 2 mg Post | 8 mg Post | 8 mg Fed |
| ASC0-inf [Ng-h / ml] |
358 (112) |
733 (184) |
2,971 (730) |
2,890 (795) |
| Cmax [Ng / ml] |
76 (13) |
156 (42) |
598 (117) |
432 (92) |
| Jumătate de viață [HR] |
3.16 (0.72) |
3.15 (0.39) |
3.37 (0.63) |
3.59 (0.70) |
| CL / F * [L / h] |
3.03 (0.87) |
2.89 (0.71) |
2.85 (0.69) |
2.97 (0.81) |
| * CL / F = clearance oral. |
Absorbţie
Biodisponibilitatea absolută a rosiglitazonei este de 99%. Concentrațiile plasmatice maxime sunt observate la aproximativ 1 oră după administrare. Administrarea rosiglitazonei cu alimente nu a determinat nicio modificare a expunerii globale (ASC), dar a existat o scădere de aproximativ 28% a Cmax și o întârziere a Tmax (1,75 ore). Aceste schimbări nu sunt probabil să fie semnificative din punct de vedere clinic; prin urmare, AVANDIA poate fi administrat cu sau fără alimente.
distribuire
Volumul mediu (CV%) de distribuție orală (Vss / F) de rosiglitazonă este de aproximativ 17,6 (30%) litri, pe baza unei analize farmacocinetice a populației. Rosiglitazona este legată cu aproximativ 99,8% de proteinele plasmatice, în principal albumină.
Metabolism
Rosiglitazona este metabolizată pe scară largă fără niciun medicament neschimbat excretat în urină. Principalele căi ale metabolismului au fost N-demetilarea și hidroxilarea, urmată de conjugarea cu sulfat și acid glucuronic. Toți metaboliții care circulă sunt considerabil mai puțini decât părinții și, prin urmare, nu este de așteptat să contribuie la activitatea de sensibilizare la insulină a rosiglitazonei.
Datele in vitro demonstrează că rosiglitazona este metabolizată predominant prin izoenzima 2C8 de Cytochrome P450 (CYP), cu CYP2C9 contribuind ca o cale minoră.
Excreţie
După administrarea orală sau intravenoasă a maleatului de rosiglitazonă [14C], aproximativ 64% și 23% din doză au fost eliminate în urină, respectiv în fecale. Timpul de înjumătățire plasmatică al materialului înrudit [14C] a variat între 103 și 158 ore.
Farmacocinetica populației la pacienții cu diabet zaharat tip 2
Analize farmacocinetice ale populației din 3 studii clinice mari, inclusiv 642 bărbați și 405 femei cu diabet zaharat tip 2 (35 de ani) la 80 de ani) a arătat că farmacocinetica rosiglitazonei nu este influențată de vârstă, rasă, fumat sau alcool consum. S-a arătat că atât clearance-ul oral (CL / F), cât și volumul de distribuție oral în stare de echilibru (Vss / F) cresc o dată cu creșterea greutății corporale. Pe intervalul de greutate observat în aceste analize (50 până la 150 kg), intervalul de valori preconizate CL / F și Vss / F a variat cu <1,7 ori, respectiv <2,3 ori.
În plus, rosiglitazona CL / F a fost influențată atât de greutate cât și de sex, fiind mai mică (aproximativ 15%) la pacienții de sex feminin.
Populații speciale
geriatrie
Rezultatele analizei farmacocinetice a populației (n = 716 <65 ani; n = 331 - 65 ani) a arătat că vârsta nu afectează în mod semnificativ farmacocinetica rosiglitazonei.
Sex
Rezultatele analizei de farmacocinetică a populației au arătat că clearance-ul mediu de rosiglitazonă în pacienții de sex feminin (n = 405) au fost cu aproximativ 6% mai mici comparativ cu pacienții de sex masculin cu aceeași greutate corporală (n = 642).
Ca monoterapie și în combinație cu metformină, AVANDIA a îmbunătățit controlul glicemic atât la bărbați, cât și la femei. În studiile combinate cu metformină, eficacitatea a fost demonstrată fără diferențe de gen în răspunsul glicemic.
În studiile de monoterapie, s-a observat un răspuns terapeutic mai mare la femei; cu toate acestea, la pacienții mai obezi, diferențele de gen au fost mai puțin evidente. Pentru un anumit indice de masă corporală (IMC), femelele tind să aibă o masă mai mare de grăsime decât bărbații. Întrucât ținta moleculară PPARγ este exprimată în țesuturile adipoase, această caracteristică de diferențiere poate avea în vedere, cel puțin parțial, răspunsul mai mare la AVANDIA la femei. Deoarece terapia trebuie individualizată, nu este necesară ajustarea dozei în funcție de sex doar.
Deficiență hepatică
Clearance-ul oral nelimitat de rosiglitazonă a fost semnificativ mai mic la pacienții cu boală hepatică moderată până la severă (Clasa B / C Child-Pugh) comparativ cu subiecții sănătoși. Ca urmare, Cmax nelimitat și AUC0-inf au fost crescute de 2, respectiv 3 ori. Timpul de înjumătățire plasmatică pentru rosiglitazonă a fost de aproximativ 2 ore mai mult la pacienții cu boală hepatică, comparativ cu subiecții sănătoși.
Terapia cu AVANDIA nu trebuie inițiată dacă pacientul prezintă dovezi clinice active afecțiuni hepatice sau valori crescute ale transaminazei serice (ALT> 2.5X limita superioară a normalului) la momentul inițial [vedea AVERTISMENTE ȘI PRECAUȚII].
de pediatrie
Parametrii farmacocinetici ai rosiglitazonei la pacienții pediatri au fost stabiliți folosind o analiză farmacocinetică a populației cu date rare din 96 pacienți pediatri în cadrul unui singur studiu clinic pediatric incluzând 33 de bărbați și 63 de femei cu vârste cuprinse între 10 și 17 ani (greutăți cuprinse între 35 și 35 de ani) 178,3 kg). Populația medie CL / F și V / F de rosiglitazonă a fost 3,15 L / oră și, respectiv, 13,5 L. Aceste estimări ale CL / F și V / F au fost în concordanță cu estimările parametrilor tipici dintr-o analiză anterioară a populației adulte.
Insuficiență renală
Nu există diferențe relevante din punct de vedere clinic în farmacocinetica rosiglitazonei la pacienții cu o intervenție ușoară la insuficiență renală severă sau la pacienții dependenți de hemodializă în comparație cu subiecții cu rinichi normal funcţie. Prin urmare, nu este necesară ajustarea dozei la acești pacienți care primesc AVANDIA. Deoarece metformina este contraindicată la pacienții cu insuficiență renală, administrarea concomitentă a metforminei cu AVANDIA este contraindicată la acești pacienți.
Cursă
Rezultatele unei analize farmacocinetice a populației, incluzând subiecți de origine caucaziană, neagră și de alte etnii indică faptul că rasa nu are nicio influență asupra farmacocineticii rosiglitazonei.
Interacțiunile medicament-drog
Medicamente care inhibă, induc sau sunt metabolizate de citocromul P450
Studiile de metabolizare a medicamentelor in vitro sugerează că rosiglitazona nu inhibă niciuna dintre enzimele majore P450 la concentrații relevante clinic. Datele in vitro demonstrează că rosiglitazona este metabolizată predominant de CYP2C8 și, într-o măsură mai mică, de 2C9. S-a dovedit că AVANDIA (4 mg de două ori pe zi) nu are efect clinic relevant asupra farmacocineticii nifedipină și contraceptive orale (etinilestradiol și noretindronă), care sunt metabolizate predominant de CYP3A4.
gemfibrozil
Administrarea concomitentă de gemfibrozil (600 mg de două ori pe zi), un inhibitor al CYP2C8 și roziglitazonă (4 mg o dată zilnic) timp de 7 zile a crescut ASC de rosiglitazonă cu 127%, comparativ cu administrarea de rosiglitazonă (4 mg o dată pe zi) singur. Având în vedere potențialul evenimentelor adverse legate de doză cu rosiglitazonă, poate fi necesară o scădere a dozei de rosiglitazonă atunci când este introdusă gemfibrozil [vezi INTERACȚII PRIVIND DROGURILE].
Rifampicina
Administrarea de Rifampin (600 mg o dată pe zi), un inductor de CYP2C8, timp de 6 zile, este raportată la scăderea ASC a rosiglitazonei cu 66%, comparativ cu administrarea de rosiglitazonă (8 mg) singur [vezi INTERACȚII PRIVIND DROGURILE].4
Glyburida
AVANDIA (2 mg de 2 ori pe zi) administrată concomitent cu glicurură (3,75-10 mg / zi) timp de 7 zile nu a modificat concentrațiile medii de glucoză plasmatică în stare constantă de 24 de ore la pacienții diabetici stabilizate pe glicuridă terapie. Repetarea dozelor de AVANDIA (8 mg o dată pe zi) timp de 8 zile la subiecți caucazieni adulți sănătoși a provocat o scădere a ASC și a Cmax-ului glichidric cu aproximativ 30%. La subiecții japonezi, AUC-ul și Cmax-ul glichidric au crescut ușor în urma administrării administrate de AVANDIA.
glimepirida
Dozele orale unice de glimepiridă la 14 subiecți adulți sănătoși nu au avut niciun efect semnificativ din punct de vedere clinic asupra farmacocineticii în stare constantă a AVANDIA. Nu există reduceri semnificative clinic ale ASC și C glimepiridemax au fost observate după doze repetate de AVANDIA (8 mg o dată pe zi) timp de 8 zile la subiecții adulți sănătoși.
Metformina
Administrarea concomitentă de AVANDIA (2 mg de două ori pe zi) și metformină (500 mg de două ori pe zi) în sănătate voluntarii timp de 4 zile nu au avut niciun efect asupra farmacocineticii la starea de echilibru a metforminei sau rosiglitazonă.
acarboză
Administrarea concomitentă de acarboză (100 mg de trei ori pe zi) timp de 7 zile la voluntari sănătoși nu a avut niciun efect relevant clinic asupra farmacocineticii unei singure doze orale de AVANDIA.
Digoxină
Repetarea administrării orale de AVANDIA (8 mg o dată pe zi) timp de 14 zile nu a modificat farmacocinetica în stare constantă a digoxinei (0,375 mg o dată pe zi) la voluntari sănătoși.
warfarina
Dozarea repetată cu AVANDIA nu a avut niciun efect relevant clinic asupra farmacocineticii în stare constantă a enantiomerilor warfarină.
etanol
O singură administrare a unei cantități moderate de alcool nu a crescut riscul de hipoglicemie acută la pacienții cu diabet zaharat tip 2 tratat cu AVANDIA.
Ranitidina
Pretratarea cu ranitidină (150 mg de două ori pe zi timp de 4 zile) nu a modificat farmacocinetica nici unei doze unice, fie intravenoase, de rosiglitazonă la voluntari sănătoși.
Aceste rezultate sugerează că absorbția rosiglitazonei orale nu este modificată în condiții însoțite de creșteri ale pH-ului gastro-intestinal.
top
Toxicologie nonclinică
Carcinogeneza, mutageneza, afectarea fertilitatii
carcinogeneza:
Un studiu de carcinogenitate de 2 ani a fost efectuat la șoarecii CD-1 Charles River în doze de 0,4, 1,5 și 6 mg / kg / zi în dieta (cea mai mare doză echivalentă cu aproximativ 12 ori ASC uman la maximul uman recomandat zilnic doza). Șobolanii Sprague-Dawley au fost dozați timp de 2 ani prin administrare orală în doze de 0,05, 0,3 și 2 mg / kg / zi (cea mai mare doză echivalentă) până la aproximativ 10 și 20 de ori ASC uman la doza maximă zilnică recomandată la om la șobolani bărbați și femei, respectiv).
Rosiglitazona nu a fost cancerigenă la șoarece. S-a observat o creștere a incidenței hiperplaziei adipoase la șoarec, în doze de 1,5 mg / kg / zi (aproximativ de 2 ori ASC uman la doza maximă recomandată zilnic la om). La șobolani, a existat o creștere semnificativă a incidenței tumorilor benigne de țesut adipos (lipoame) în doze 0,3 mg / kg / zi (de aproximativ 2 ori ASC uman la doza maximă recomandată zilnic de om). Aceste modificări proliferative la ambele specii sunt considerate ca urmare a supraestimulării farmacologice persistente a țesutului adipos.
Mutageneza:
Rosiglitazona nu a fost mutagenă sau clastogenă în testele bacteriene in vitro pentru mutația genelor, in vitro testul de aberație al cromozomilor în limfocitele umane, testul in vivo al micronucleului la șoarece și UDS la șobolan in vivo / in vitro test. A existat o creștere mică (de aproximativ 2 ori) a mutației în analiza limfomului de șoarece in vitro în prezența activării metabolice.
Deficiența fertilității:
Rosiglitazona nu a avut efecte asupra împerecherii sau fertilității șobolanilor masculi, administrate până la 40 mg / kg / zi (aproximativ 116 ori ASC uman la doza maximă zilnică recomandată de om). Rosiglitazona a modificat ciclicitatea estroasă (2 mg / kg / zi) și fertilitatea redusă (40 mg / kg / zi) la șobolani de sex feminin în asociere cu un nivel mai mic concentrații plasmatice de progesteron și estradiol (aproximativ 20 și 200 de ori ASC uman la doza maximă recomandată zilnic la om, respectiv). Nu s-au observat astfel de efecte la 0,2 mg / kg / zi (de aproximativ 3 ori ASC uman la doza maximă recomandată zilnic la om). La șobolanii tineri dozați de la vârsta de 27 de zile până la maturitatea sexuală (până la 40 mg / kg / zi), nu a existat niciun efect asupra performanței reproducătoare a bărbaților sau privind ciclicitatea estroasă, performanța de împerechere sau incidența sarcinii la femei (de aproximativ 68 de ori ASC uman la maximul uman recomandat zilnic doza). La maimuțe, rosiglitazona (0,6 și 4,6 mg / kg / zi; aproximativ 3 și 15 ori ASC uman la doza maximă zilnică recomandată umană, respectiv) a diminuat creșterea fazei foliculare în estradiolul seric, cu reducerea consecventă a creșterii hormonilor luteinizante, niveluri inferioare de progesteron în faza luteală și amenoree. Mecanismul acestor efecte pare să fie o inhibare directă a steroidogenezei ovariene.
Toxicologia animalelor
Greutatea inimii a fost crescută la șoareci (3 mg / kg / zi), șobolani (5 mg / kg / zi) și câini (2 mg / kg / zi) cu rosiglitazonă tratamente (aproximativ 5, 22 și de 2 ori ASC uman, la doza maximă recomandată zilnic uman, respectiv). Efectele la șobolanii tineri au fost în concordanță cu cele observate la adulți. Măsurarea morfometrică a indicat existența unei hipertrofii în țesuturile ventriculare cardiace, ceea ce se poate datora muncii cardiace crescute ca urmare a expansiunii volumului plasmatic.
top
Studii clinice
Monoterapie
În studiile clinice, tratamentul cu AVANDIA a dus la o îmbunătățire a controlului glicemic, măsurată de FPG și HbA1c, cu o reducere concomitentă a insulinei și a peptidei C. De asemenea, s-a redus glucoza postprandială și insulina. Acest lucru este în concordanță cu mecanismul de acțiune al AVANDIA ca sensibilizator la insulină.
Doza zilnică maximă recomandată este de 8 mg. Studiile pe doză au sugerat că nu s-a obținut niciun beneficiu suplimentar cu o doză zilnică totală de 12 mg.
Studii clinice pe termen scurt: Un total de 2.315 pacienți cu diabet zaharat de tip 2, tratați anterior doar cu dieta sau medicamente antidiabetice, au fost tratați cu AVANDIA ca monoterapie în 6 dublu orb studii, care au inclus două studii de 26 de săptămâni controlate cu placebo, un studiu de 52 de săptămâni controlat cu glicuridă și 3 studii cu doze controlate cu placebo, cu durată de 8 până la 12 săptămâni. Medicamentele antidiabetice anterioare au fost retrase și pacienții au intrat într-o perioadă de 2 până la 4 săptămâni de administrare placebo înainte de randomizare.
Două studii de 26 de săptămâni, dublu-orb, controlate cu placebo, la pacienții cu diabet zaharat tip 2 (n = 1,401) cu glicemie inadecvată control (valoarea medie de bază FPG aproximativ 228 mg / dL [101 până la 425 mg / dL] și valoarea medie de bază HbA1c 8,9% [5,2% până la 16,2%]), au fost efectuat. Tratamentul cu AVANDIA a produs îmbunătățiri semnificative statistic ale FPG și HbA1c în comparație cu valoarea inițială și în raport cu placebo. Datele din unul dintre aceste studii sunt rezumate în tabelul 9.
Tabelul 9: Parametri glicemici într-un studiu controlat cu placebo de 26 de săptămâni
| placebo N = 173 |
Avandia | Avandia | |||
| 4 mg o dată pe zi N = 180 |
2 mg de două ori pe zi N = 186 |
8 mg o dată pe zi N = 181 |
4 mg de două ori pe zi N = 187 |
||
| FPG (mg / dL) | |||||
| Linie de bază (medie) | 225 | 229 | 225 | 228 | 228 |
| Schimbare de la linia de bază (medie) | 8 | -25 | -35 | -42 | -55 |
| Diferența față de placebo (media ajustată) | - | -31* | -43* | -49* | -62* |
| % dintre pacienții cu 30 mg / dL scad de la nivelul inițial | 19% | 45% | 54% | 58% | 70% |
| HbA1c (%) | |||||
| Linie de bază (medie) | 8.9 | 8.9 | 8.9 | 8.9 | 9.0 |
| Schimbare de la linia de bază (medie) | 0.8 | 0.0 | -0.1 | -0.3 | -0.7 |
| Diferența față de placebo (media ajustată) | - | -0.8* | -0.9* | -1.1* | -1.5* |
| % dintre pacienții cu ‰ ¥ 0,7% scad față de valoarea inițială | 9% | 28% | 29% | 39% | 54% |
| * p <0,0001 comparativ cu placebo. |
Când a fost administrat în aceeași doză zilnică totală, AVANDIA a fost, în general, mai eficient în reducerea FPG și HbA1c atunci când a fost administrat în doze divizate de două ori pe zi, comparativ cu dozele o dată pe zi. Cu toate acestea, pentru HbA1c, diferența dintre cele 4 mg o dată pe zi și 2 mg de două ori pe zi nu a fost semnificativă statistic.
Studii clinice pe termen lung
Menținerea efectului pe termen lung a fost evaluată într-un studiu de 52 de săptămâni, dublu-orb, controlat prin glicubură la pacienții cu diabet zaharat de tip 2. Pacienții au fost randomizați pentru tratamentul cu AVANDIA 2 mg de două ori pe zi (N = 195) sau AVANDIA 4 mg de două ori pe zi (N = 189) sau glicuridă (N = 202) timp de 52 de săptămâni. Pacienților care au primit glicurură au primit o doză inițială de 2,5 mg / zi sau 5,0 mg / zi. Doza a fost apoi titrată în creșteri de 2,5 mg / zi în următoarele 12 săptămâni, până la o doză maximă de 15,0 mg / zi pentru a optimiza controlul glicemic. După aceea, doza de glicurură a fost menținută constantă.
Doza mediată de glicurură a fost 7,5 mg. Toate tratamentele au dus la o îmbunătățire semnificativă statistic a controlului glicemic de la nivelul inițial (fig. 4 și figura 5). La sfârșitul săptămânii 52, reducerea de la nivelul inițial al FPG și HbA1c a fost de -40,8 mg / dL și -0,53% cu AVANDIA 4 mg de două ori pe zi; -25,4 mg / dL și -0,27% cu AVANDIA 2 mg de două ori pe zi; și -30,0 mg / dL și -0,72% cu glicurură. Pentru HbA1c, diferența dintre AVANDIA 4 mg de două ori pe zi și glicuridă nu a fost semnificativă statistic la săptămâna 52. Scăderea inițială a FPG cu glicurură a fost mai mare decât în cazul AVANDIA; cu toate acestea, acest efect a fost mai puțin durabil în timp.
Îmbunătățirea controlului glicemic observat cu AVANDIA 4 mg de două ori pe zi în săptămâna 26 a fost menținută până la săptămâna 52 a studiului.
Figura 4. FPG mediu de-a lungul timpului într-un studiu controlat de Glyburide cu 52 de săptămâni
Figura 5. Media HbA1c în timp, într-un studiu controlat prin glicubură cu 52 de săptămâni
Hipoglicemia a fost raportată la 12,1% dintre pacienții tratați cu glicuridă, comparativ cu 0,5% (2 mg de două ori pe zi) și 1,6% (4 mg de două ori pe zi) dintre pacienții tratați cu AVANDIA. Îmbunătățirile controlului glicemic au fost asociate cu o creștere medie în greutate de 1,75 kg și 2,95 kg pentru pacienții tratați cu 2 mg și respectiv 4 mg de două ori pe zi cu AVANDIA, față de 1,9 kg tratați cu glicurură pacienți. La pacienții tratați cu AVANDIA, peptida C, insulina, pro-insulina și pro-insulina au fost împărțite produse redus în mod semnificativ într-o manieră ordonată în doză, comparativ cu o creștere a tratatului cu glibură pacienți.
Un test de progresie a rezultatului diabetului (ADOPT) a fost un studiu controlat multicentric, dublu-orb, controlat (N = 4.351) pe parcursul a 4 până la 6 ani pentru a compara siguranța și eficacitatea de AVANDIA, metformin și monoterapie cu giburidă la pacienții diagnosticați recent cu diabet zaharat de tip 2 (â ‰ ¤ 3 ani) necorespunzător controlat cu dieta și exercițiu. Vârsta medie a pacienților din acest studiu a fost de 57 de ani, iar majoritatea pacienților (83%) nu aveau antecedente cunoscute de boli cardiovasculare. Media medie FPG și HbA1c au fost 152 mg / dL și, respectiv, 7,4%. Pacienții au fost randomizați pentru a primi fie AVANDIA 4 mg o dată pe zi, glicuridă 2,5 mg o dată pe zi, sau metformin 500 mg o dată pe zi, iar dozele au fost titrat la un control glicemic optim până la maximum 4 mg de două ori pe zi pentru AVANDIA, 7,5 mg de două ori pe zi pentru glicuridă și 1.000 mg de două ori pe zi pentru metformină. Rezultatul principal al eficacității a fost de timp până la FPG consecutiv> 180 mg / dL după cel puțin 6 săptămâni de tratament la maximum doza tolerată de medicație de studiu sau timpul necesar pentru controlul glicemic inadecvat, determinat de o hotărâre independentă comitet.
Incidența cumulativă a rezultatului primar al eficacității la 5 ani a fost de 15% cu AVANDIA, 21% cu metformină și 34% cu glicurură (raport de risc 0,68 [IC 95% 0,55, 0,85] față de metformină, HR 0,37 [95% CI 0,30, 0,45] față de glicburidă).
Datele de evenimente cardiovasculare și adverse (inclusiv efectele asupra greutății corporale și fracturii osoase) de la ADOPT pentru AVANDIA, metformin și glicburidă sunt descrise în AVERTISMENTE ȘI PRECAUȚII și REACTII ADVERSE, respectiv. Ca și în cazul tuturor medicamentelor, rezultatele eficacității trebuie luate în considerare împreună cu informații de siguranță pentru a evalua beneficiul și riscul potențial pentru un pacient individual.
Combinație cu Metformin sau Sulfonilurea
Adăugarea AVANDIA la metformină sau sulfonilurea a dus la reduceri semnificative ale hiperglicemiei comparativ cu oricare dintre acești agenți. Aceste rezultate sunt în concordanță cu un efect aditiv asupra controlului glicemic atunci când AVANDIA este utilizat ca terapie combinată.
Combinație cu Metformin
Un număr de 670 de pacienți cu diabet de tip 2 au participat la două 26 de săptămâni, randomizate, dublu-orb, studii placebo / controlate activ, concepute pentru a evalua eficacitatea AVANDIA în asociere cu metformină. La terapia pacienților care au fost controlați necorespunzător la o doză maximă (2,5 grame / zi) de metformină, s-a adăugat AVANDIA, administrate fie o dată pe zi, fie de două ori pe zi.
Într-un studiu, pacienții au fost controlați în mod inadecvat la 2,5 grame / zi de metformină (valoarea inițială medie FPG 216 mg / dL și valoarea medie inițială HbA1c 8,8%) au fost randomizate pentru a primi 4 mg AVANDIA o dată pe zi, 8 mg AVANDIA o dată pe zi, sau placebo în plus față de metformină. S-a observat o îmbunătățire semnificativă statistic a FPG și HbA1c la pacienții tratați cu combinațiile de metformin și 4 mg AVANDIA o dată pe zi și 8 mg AVANDIA o dată pe zi, față de pacienți au continuat doar cu metformin (Tabelul 10).
Tabelul 10. Parametrii glicemici într-un studiu combinat de 26 de săptămâni al AVANDIA Plus Metformin
| Metformina N = 113 |
Avandia 4 mg o dată pe zi + metformină N = 116 |
Avandia 8 mg o dată pe zi + metformină N = 110 |
|
| FPG (mg / dL) | |||
| Linie de bază (medie) | 214 | 215 | 220 |
| Schimbare de la linia de bază (medie) | 6 | -33 | -48 |
| Diferența față de metformină singură (media ajustată) | - | -40* | -53* |
| % dintre pacienții cu 30 mg / dL scad de la nivelul inițial | 20% | 45% | 61% |
| HbA1c (%) | |||
| Linie de bază (medie) | 8.6 | 8.9 | 8.9 |
| Schimbare de la linia de bază (medie) | 0.5 | -0.6 | -0.8 |
| Diferența față de metformină singură (media ajustată) | - | -1.0* | -1.2* |
| % dintre pacienții cu ‰ ¥ 0,7% scad față de valoarea inițială | 11% | 45% | 52% |
| * p <0,0001 comparativ cu metformina. |
Într-un al doilea studiu de 26 de săptămâni, pacienții cu diabet de tip 2 au fost controlați în mod inadecvat la 2,5 grame / zi de metformină care au fost randomizați pentru a primi combinația de AVANDIA 4 mg de două ori pe zi și metformina (N = 105) a arătat o îmbunătățire semnificativă statistic a controlului glicemic cu un efect mediu de tratament pentru FPG de -56 mg / dL și un efect mediu de tratament pentru HbA1c de -0,8% peste metformin singur. Combinația de metformină și AVANDIA a condus la niveluri mai mici de FPG și HbA1c decât oricare dintre agenții singuri.
Pacienții care au fost controlați necorespunzător la o doză maximă (2,5 grame / zi) de metformină și care au fost trecerea la monoterapie cu AVANDIA a demonstrat pierderea controlului glicemic, așa cum este evidențiat de creșterea FPG și HbA1c. În acest grup, s-au observat și creșteri ale LDL și VLDL.
Combinație cu o sulfonilurea
Un număr de 3.457 de pacienți cu diabet de tip 2 au participat la zece studii randomizate, dublu-orb, placebo / controlate cu 24 de până la 26 de săptămâni și una Studiu de 2 ani dublu orb, controlat activ la pacienții vârstnici, conceput pentru a evalua eficacitatea și siguranța AVANDIA în combinație cu un sulfonilureea. AVANDIA 2 mg, 4 mg sau 8 mg pe zi au fost administrate, o dată pe zi (3 studii) sau în doze divizate de două ori pe zi (7 studii), la pacienții controlați inadecvat pe o doză submaximală sau maximă de sulfonilureea.
În aceste studii, combinația de AVANDIA 4 mg sau 8 mg pe zi (administrate ca doze unice sau de două ori pe zi împărțite) și a sulfonilurea a redus semnificativ FPG-ul și HbA1c în comparație cu placebo plus sulfonilurea sau alte titrări de sulfonilureea. Tabelul 11 prezintă date colectate pentru 8 studii în care AVANDIA a adăugat sulfonilurea a fost comparat cu placebo plus sulfonilurea.
Tabelul 11. Parametri glicemici în studiile combinate de 24 până la 26 de săptămâni ale AVANDIA Plus Sulfonilurea
| De două ori doză zilnică împărțită (5 studii) | sulfonilureei N = 397 |
Avandia 2 mg de 2 ori pe zi + sulfonilurea N = 497 |
sulfonilureei N = 248 |
Avandia 4 mg de 2 ori pe zi + sulfonilurea N = 346 |
| FPG (mg / dL) | ||||
| Linie de bază (medie) | 204 | 198 | 188 | 187 |
| Schimbare de la linia de bază (medie) | 11 | -29 | 8 | -43 |
| Diferența de sulfonilurea singură (medie ajustată) | - | -42* | - | -53* |
| % dintre pacienții cu 30 mg / dL scad de la nivelul inițial | 17% | 49% | 15% | 61% |
| HbA1c (%) | ||||
| Linie de bază (medie) | 9.4 | 9.5 | 9.3 | 9.6 |
| Schimbare de la linia de bază (medie) | 0.2 | -1.0 | 0.0 | -1.6 |
| Diferența de sulfonilurea singură (medie ajustată) | - | -1.1* | - | -1.4* |
| % dintre pacienții cu ‰ ¥ 0,7% scad față de valoarea inițială | 21% | 60% | 23% | 75% |
| O dată pe zi doză (3 studii) | sulfonilureei N = 172 |
Avandia 4 mg o dată pe zi + sulfonilurea N = 172 |
sulfonilureei N = 173 |
Avandia 8 mg o dată pe zi + sulfonilurea N = 176 |
| FPG (mg / dL) | ||||
| Linie de bază (medie) | 198 | 206 | 188 | 192 |
| Schimbare de la linia de bază (medie) | 17 | -25 | 17 | -43 |
| Diferența de sulfonilurea singură (medie ajustată) | - | -47* | - | -66* |
| % dintre pacienții cu 30 mg / dL scad de la nivelul inițial | 17% | 48% | 19% | 55% |
| HbA1c (%) | ||||
| Linie de bază (medie) | 8.6 | 8.8 | 8.9 | 8.9 |
| Schimbare de la linia de bază (medie) | 0.4 | -0.5 | 0.1 | -1.2 |
| Diferența de sulfonilurea singură (medie ajustată) | - | -0.9* | - | -1.4* |
| % dintre pacienții cu ‰ ¥ 0,7% scad față de valoarea inițială | 11% | 36% | 20% | 68% |
| * p <0,0001 comparativ cu sulfonilurea singur. |
Unul dintre studiile din 24 până la 26 de săptămâni a inclus pacienți care au fost controlați inadecvat la doze maxime de glicurură și au trecut la 4 mg de AVANDIA zilnic, ca monoterapie; în acest grup, s-a demonstrat pierderea controlului glicemic, fapt dovedit de creșterile FPG și HbA1c.
Într-un studiu dublu-orb de 2 ani, pacienții vârstnici (cu vârste între 59 și 89 de ani) pe sulfonilurea jumătate maximă (glipizidă 10 mg de două ori pe zi) au fost randomizați pentru adăugarea de AVANDIA (n = 115, 4 mg o dată pe zi la 8 mg, după cum este necesar) sau pentru a continua titrarea glipizidei (n = 110), până la maximum 20 mg de două ori zilnic. FPG de referință medie și HbA1c au fost 157 mg / dL și, respectiv, 7,72%, pentru brațul AVANDIA plus glipizid și, respectiv, 159 mg / dL și 7,65% pentru brațul de titrare a glipizidelor. Pierderea controlului glicemic (FPG-180 mg / dL) a avut loc într-o proporție semnificativ mai mică de pacienți (2%) pe AVANDIA plus glipizidă în comparație cu pacienții din brațul de titrare a glipizidelor (28,7%). Aproximativ 78% dintre pacienții tratați cu terapia combinată au finalizat cei 2 ani de terapie, în timp ce doar 51% au terminat monoterapia cu glipizidă. Efectul terapiei combinate asupra FPG și HbA1c a fost durabil în perioada de studiu de 2 ani, la pacienți atingerea unei medii de 132 mg / dL pentru FPG și o medie de 6,98% pentru HbA1c comparativ cu nicio modificare a glipizidului braţ.
Combinație cu Sulfonylurea Plus Metformin
În două studii de 24 până la 26 de săptămâni, dublu-orb, controlate cu placebo, concepute pentru a evalua eficacitatea și siguranța AVANDIA în combinație cu sulfonilurea plus metformin, AVANDIA 4 mg sau 8 mg zilnic, a fost administrat în doze divizate de două ori pe zi, la pacienții controlați necorespunzător pe doze submaximale (10 mg) și maxime (20 mg) de glicburidă și doză maximă de metformină (2 ziua g). S-a observat o îmbunătățire semnificativă statistic a FPG și HbA1c la pacienții tratați cu combinațiile de sulfoniluree plus metformină și 4 mg AVANDIA și 8 mg AVANDIA față de pacienți au continuat cu sulfonilurea plus metformină, așa cum se arată în tabelul 12.
Tabelul 12. Parametrii glicemici într-un studiu combinat de 26 de săptămâni pe AVANDIA Plus Sulfonylurea și Metformin
| Sulfonilurea + metformin N = 273 |
Avandia 2 mg de două ori zilnic + sulfonilurea + metformină N = 276 |
Avandia 4 mg de două ori pe zi + sulfonilurea + metformină N = 277 |
|
| FPG (mg / dL) | |||
| Linie de bază (medie) | 189 | 190 | 192 |
| Schimbare de la linia de bază (medie) | 14 | -19 | -40 |
| Diferența de sulfonilurea plus metformină (valoare ajustată) | - | -30* | -52* |
| % dintre pacienții cu 30 mg / dL scad de la nivelul inițial | 16% | 46% | 62% |
| HbA1c (%) | |||
| Linie de bază (medie) | 8.7 | 8.6 | 8.7 |
| Schimbare de la linia de bază (medie) | 0.2 | -0.4 | -0.9 |
| Diferența de sulfonilurea plus metformină (valoare ajustată) | - | -0.6* | -1.1* |
| % dintre pacienții cu ‰ ¥ 0,7% scad față de valoarea inițială | 16% | 39% | 63% |
| * p <0,0001 comparativ cu placebo. |
top
Referințe
- Document de informare privind administrarea alimentelor și drogurilor. Ședința comună a comitetelor consultative pentru droguri metabolice endocrino și siguranța drogurilor și gestionarea riscurilor. Ju 2007.
- DREAM Investigatori de încercare. Efectul rosiglitazonei asupra frecvenței diabetului zaharat cu toleranță la glucoză afectată sau a glucozei de post afectate: un control randomizat lanțetă 2006;368:1096-1105.
- Home PD, Pocock SJ, Beck-Nielsen H și colab. Rosiglitazona a fost evaluată pentru rezultatele cardiovasculare - o analiză intermediară. NEJM 2007; 357: 1-11.
- Park JY, Kim KA, Kang MH și colab. Efectul rifampinei asupra farmacocineticii rosiglitazonei la subiecți sănătoși. Clin Pharmacol Ther 2004; 75: 157-162.
top
Mod de furnizare / depozitare și manipulare
Fiecare comprimat TILTAB filmat pentagonal conține rosiglitazonă maleată, după cum urmează: 2 mg-roz, dezgropate cu SB pe o parte și 2 pe cealaltă; 4 mg-portocaliu, scos cu SB pe o parte și 4 pe cealaltă; 8 mg-roșu-maroniu, scos cu SB pe o parte și 8 pe cealaltă.
- 2 mg sticle de 60: NDC 0029-3158-18
- Flacoane de 4 mg 30: NDC 0029-3159-13
- Flacoane de 4 mg de 90: NDC 0029-3159-00
- Flacoane de 8 mg 30: NDC 0029-3160-13
- 8 mg sticle de 90: NDC 0029-3160-59
A se păstra la 25 ° C (77 ° F); excursii de la 15 la 30 C (59 până la 86 F). Aruncați într-un recipient etanș, rezistent la lumină.
ultima actualizare 02/2008
Avandia, rosiglitazonă maleată, informații despre pacient (în engleză simplă)
Informații detaliate despre semne, simptome, cauze, tratamente ale diabetului
Informațiile din această monografie nu sunt destinate să acopere toate utilizările posibile, indicații, precauții, interacțiuni medicamentoase sau efecte adverse. Aceste informații sunt generalizate și nu sunt destinate unor sfaturi medicale specifice. Dacă aveți întrebări despre medicamentele pe care le luați sau doriți mai multe informații, consultați medicul, farmacistul sau asistenta medicală.
înapoi la:Căutați toate medicamentele pentru diabet
