Risc de litiu și suicid în tulburarea bipolară
Cercetătorii concluzionează că întreținerea litiului oferă un efect de protecție susținut împotriva sinuciderii comportament în tulburări maniaco-depresive, beneficiu care nu a fost demonstrat la niciun alt medic tratament.
Poate diagnosticul și tratamentul la timp al depresiei să reducă riscul de sinucidere? Studiile privind efectele de tratament asupra mortalității în tulburările majore ale dispoziției rămân rare și sunt considerate pe scară largă dificil de realizat etic. În ciuda asociațiilor strânse de sinucidere cu tulburări afective majore și comorbiditate conexă, dovezile disponibile sunt neconcludent cu privire la reducerea susținută a riscului de suicid prin majoritatea tratamentelor care modifică dispoziția, inclusiv antidepresive. Studii menite să evalueze beneficiile clinice ale tratamentelor de stabilizare a dispoziției în afecțiunile bipolare, cu toate acestea, oferă comparații ale ratelor de suicid cu sau fără tratament sau sub tratament diferit Condiții. Acest corp emergent de cercetare oferă dovezi consistente ale ratelor reduse de sinucideri și încercări în timpul tratamentului pe termen lung litiu. Este posibil ca acest efect să nu se generalizeze la alternativele propuse, în special carbamazepina. Studiile noastre de colaborare internaționale recente au găsit dovezi convingătoare pentru reducerea prelungită a riscurilor de suicid în timpul tratamentul cu litiu, precum și creșterea bruscă la scurt timp după întreruperea lui, toate în strânsă asociere cu depresive recurente. Depresia a fost redusă semnificativ, iar încercările de sinucidere au fost mai puțin frecvente, atunci când litiu a fost întrerupt treptat. Aceste descoperiri indică faptul că studiile privind efectele tratamentului pe termen lung asupra riscului de suicid sunt realizabile și că diagnosticul și tratamentul mai oportun pentru toate formele de depresie majoră, dar în special pentru depresia bipolară, ar trebui să reducă și mai mult riscul de suicid.
INTRODUCERE
Riscul de mortalitate prematură crește semnificativ în tulburările maniaco-depresive bipolare. (1-12) Riscul mortal apare din rate foarte mari de sinucidere în toate tulburări afective majore, care sunt cel puțin la fel de mari în boli bipolare ca în depresia majoră recurentă. (1, 2, 13-16) O revizuire a 30 de studii asupra bipolarului Pacienții cu tulburări au descoperit că 19% din decese (intervalul de studii de la 6% la 60%) s-au datorat sinuciderii. (2) Ratele pot fi mai mici la pacienții niciodată spitalizați, cu toate acestea. (6, 11, 12) Pe lângă suicid, mortalitatea este probabil crescută și din cauza tulburărilor medicale comorbide, legate de stres, inclusiv cardiovasculare și boli pulmonare. (3-5, 7, 10) Rata ridicată a tulburărilor de consum de substanțe comorbide contribuie în continuare la mortalitatea medicală și la risc de sinucidere (11, 17), în special la tinerii (18), în care violența și sinuciderea sunt cauzele principale de deces (11, 12, 19)
Sinuciderea este asociată puternic cu depresia concomitentă în toate formele afecțiunilor afective majore comune. (2, 9, 20, 21) Riscul morbil pe viață pentru depresia majoră poate fi la fel de cu 10%, iar prevalența tulburărilor bipolare depășește probabil 2% din populația generală dacă sunt cazuri de sindrom bipolar de tip II (depresie cu hipomanie) inclus. (2, 22, 23) Remarcabil, însă, doar o minoritate de persoane afectate de aceste extrem de frecvente, adesea letale, dar de obicei tulburările afective majore tratabile primesc un diagnostic și tratament adecvat și deseori numai după ani de întârziere sau parțiale tratament. (8, 9, 22, 24-28) În ciuda efectelor clinice, sociale și economice grave ale sinuciderii și a asocierii sale foarte frecvente cu tulburările de dispoziție, studii specifice asupra efectelor tratamentele care modifică dispoziția asupra riscului de suicid rămân în mod remarcabil neobișnuit și inadecvat pentru a ghida fie practica clinică rațională, fie o politică sănătoasă de sănătate publică (7, 8, 11, 12, 22, 29, 30)
Având în vedere importanța clinică și a sănătății publice a sinuciderii în tulburările maniacodepresive și raritatea acestora dovezi care dovedesc că tratamentele moderne de modificare a stării de spirit reduc ratele de suicid, un organism emergent de cercetare a fost revizuite. Indică o reducere semnificativă, susținută și posibil unică a comportamentului suicid în timpul tratamentului pe termen lung cu săruri de litiu. Aceste efecte importante nu au fost dovedite cu alte tratamente de modificare a stării de spirit.
CERCETARE TERAPEUTICĂ ÎN SUICID
În ciuda utilizării clinice ample și a studiului intens al antidepresivelor timp de patru decenii, există dovezi că modifică în mod specific comportamentul suicidului sau reduc riscul de suicid pe termen lung slab și neconcludent. (9, 11, 17, 31-37) Introducerea inhibitorilor selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS) și a altor antidepresive moderne care sunt mult mai puțin toxice pentru acut Supradozajul decât medicamentele mai vechi pare să nu fi fost asociat cu o scădere a ratelor de suicid. (34, 38) În schimb, introducerea lor poate fi asociată cu o schimbare către mai mult mijloace letale de autodistrugere. (39) Am găsit un singur raport al unei rate semnificativ mai mici de sinucidere la pacienții depresivi tratați cu antidepresive comparativ cu placebo (0,65% vs. 2,78% pe an), cu o rată și mai mică cu ISRS decât cu alte antidepresive (0,50% față de 1,38% pe an) (37) Cu toate acestea, ratele de suicid în timpul tratamentului antidepresiv studiul au fost mult mai mari decât rata generală a populației de 0,010% până la 0,015% pe an, necorectate pentru persoanele cu tulburări de dispoziție și alte boli asociate cu suicid crescut Ratele (40).
Depresia bipolară reprezintă o mare parte sau cea mai mare parte a timpului, una fiind afectată de tulburarea bipolară (24) și poate fi dezactivantă sau fatală (2, 7, 11, 12) Remarcabil, totuși, tratamentul a acestui sindrom rămâne mult mai puțin studiat decât depresiv la depresie majoră unipolară maniacală, agitată sau psihotică. (24, 38, 41) Într-adevăr, bipolaritatea este de obicei un criteriu pentru excluderea din studiile tratamentului antidepresiv, aparent pentru a evita riscurile de a trece de la fazele depresive la cele maniacale, agitate sau psihotice atunci când pacienții nu sunt protejați cu litiu sau un alt agent de stabilizare a dispoziției (38)
Motivele pentru raritatea studiilor privind efectele tratamentelor psihiatrice moderne asupra ratelor de suicid nu sunt în întregime clare. Cercetarea terapeutică asupra suicidului este restricționată în mod corespunzător etic atunci când fatalitatea este potențială rezultat, și în special atunci când întreruperea tratamentului continuu este necesară într-o cercetare protocol. Întreruperea tratamentului este recunoscută din ce în ce mai mult ca fiind urmată de creșteri cel puțin temporare și puternice ale morbidității, care pot depăși riscul morbid asociat cu o boală netratată. Acest fenomen, evident, iatrogenic a fost asociat cu întreruperea tratamentului de întreținere cu litiu (42-46), anti-depresive (47) și alți agenți psihotropi. (44, 48) Mortalitatea poate crește, de asemenea, în urma tratamentului întreruperea tratamentului. (9, 11, 21, 22) Astfel de reacții pot complica managementul clinic. Mai mult, acestea pot confunda, de asemenea, multe constatări de cercetare în care de obicei raportate "droguri vs. Comparațiile cu placebo pot să nu reprezinte contraste simple dintre subiecții tratați și cei netratați atunci când condițiile placebo reprezintă întreruperea unui tratament continuu.
Evitând astfel de riscuri, majoritatea studiilor asupra efectelor tratamentului asupra suicidului au fost naturaliste sau au examinat comportamentul suicidului post-hoc ca rezultat neintenționat al studiilor de tratament controlat. Astfel de studii au furnizat dovezi că tratamentul de întreținere cu litiu este asociat cu un puternic, și posibil efect unic, de protecție împotriva comportamentului suicid în afecțiunile afective majore și în special în cazul bipolarului sindroame. (6, 8, 11, 12, 21, 22, 49-56) Mai mult, efectul protector al litiului se poate extinde mai larg la toate cauzele de mortalitate în aceste tulburări, deși această posibilitate rămâne mult mai puțin studiată. (2, 3, 5, 7)
TARIFELE SUICIDULUI LITIUMULUI ȘI DEZACTIVAT
Recent am evaluat toate studiile disponibile despre litiu și sinucidere de la apariția tratamentului de menținere a litiului pe termen lung în tulburările depresive maniacale la începutul anilor '70. Studiile au fost identificate prin căutări de literatură computerizată și referire încrucișată din publicații pe această temă, precum și prin discutarea scopurilor studiază cu colegii care au efectuat cercetări cu privire la tratamentul cu litiu sau care ar fi putut avea acces la date nepublicate despre ratele de suicid în tulburarea bipolară. pacienți. Am căutat date care permit estimări ale ratelor de suiciduri încercate sau completate la pacienții bipolari sau probe mixte de pacienți cu tulburări afective majore care includ bipolar mania-depresivi. Ratele de suicid în timpul tratamentului cu litiu de întreținere au fost comparate cu ratele după întreruperea litiului sau în eșantioane similare netratate atunci când aceste date erau disponibile.
Ratele de suicid în timpul tratamentului pe termen lung cu litiu au fost determinate pentru fiecare studiu și, atunci când sunt disponibile, rate pentru au fost, de asemenea, pacienți întrerupeți din litiu sau pentru pacienții comparați care nu au fost tratați cu un stabilizator de dispoziție determinat. Rata de suicid în timpul tratamentului cu litiu nu a fost semnificativ mai mare, având un număr mai mare de subiecți sau o monitorizare mai lungă. Cu toate acestea, multe dintre rapoartele disponibile au fost defecte în unul sau mai multe aspecte. Limitări includ: (1) o lipsă comună de control asupra tratamentelor, altele decât litiu; (2) separarea incompletă prin diagnostic sau furnizarea de rate separate pentru tentative de suicid și completări în unele studii; (3) lipsa comparațiilor dintre perioadele tratate și netratate în cadrul subiecților sau între grupuri; (4) studiul a mai puțin de 50 de subiecți / condiții de tratament, în ciuda frecvenței relativ mici a suicidului; (5) raportarea inconsecventă sau precisă a timpului la risc (perioada de timp în care pacientul a fost absent); și (6) selecția pacienților cu tentative de sinucidere anterioare care pot arăta prejudecăți către creșterea ratelor de suicid în unele studii. Unele dintre aceste deficiențe au fost rezolvate prin contactarea directă a autorilor. În ciuda limitărilor acestora, considerăm că datele disponibile sunt de o calitate și importanță suficiente pentru a încuraja evaluarea ulterioară.
Tabelul 1 rezumă datele disponibile privind ratele de sinucideri și încercările dintre pacienții maniaco-depresivi pe litiu sau în afara litiului, pe baza unor raportări anterioare (6) și meta-analize noi, nepublicate. Rezultatele indică o reducere generală a riscului de aproape șapte ori, de la 1,78 la 0,26 tentative de sinucidere și sinucideri la 100 de pacienți-ani cu risc (sau procente de persoane / an). În altă meta-analiză cantitativă mai recentă (L.T., nepublicată, 1999), am evaluat ratele de fatalitate atribuite sinucidere în aceleași studii, precum și în date suplimentare nereportate anterior furnizate de internațional colaboratori. În cea din urmă analiză, bazată pe rezultatele obținute din 18 studii și peste 5.900 subiecți maniaco-depresivi, am găsit o reducerea similară a riscului în urma unei rate de suicid în medie de 1,83 ± 0,26 sinucideri la 100 de pacienți-ani la pacienți nu tratat cu litiu (fie după întreruperea, fie în grupuri paralele care nu li s-a administrat litiu) la 0,26 ± 0,11 sinucideri la 100 de pacienți-ani la pacienții cu litiu.
IMPLICAȚIILE CONSTATĂRILOR
Descoperirile prezente din literatura de cercetare privind riscul de litiu și suicid indică o protecție substanțială împotriva tentativelor de sinucidere și a deceselor din timpul tratamentul pe termen lung al litiului la pacienții cu tulburări maniaco-depresive bipolare sau în grupuri mixte de subiecți cu tulburări afective majore care au inclus bipolar pacienți. În timp ce aceste dovezi sunt în general puternice și consecvente, infracvența relativă a sinuciderii și dimensiunea limitată a multora studiile au impus colectarea de date pentru a observa un efect semnificativ statistic care nu a fost găsit la mai multe persoane Studii. Probele mari și perioadele mari de risc, sau acumularea de date în cadrul studiilor, este probabil să fie necesare în studiile viitoare privind efectele tratamentului asupra ratelor de suicid.
De asemenea, este important să subliniem faptul că riscul de sinucidere observat, comun, rezidual de sinucideri în timpul litiului, deși mult mai mic decât fără tratament cu litiu, este încă mare și depășește cu mult populația generală tarife. Rata medie de suicid în timpul tratamentului de întreținere cu litiu, de 0,26% pe an (tabelul 1), este de peste 20 de ori mai mare decât rata generală anuală a populației de aproximativ 0,010% până la 0,015%, care include, de asemenea, sinucideri asociate cu boli psihiatrice. (11, 40) Protecția aparent incompletă împotriva suicidului asociat tratamentul cu litiu poate reflecta limitări ale eficacității tratamentului în sine și, foarte probabil, nerespectarea potențială a întreținerii pe termen lung terapie.
Deoarece comportamentul suicidului este strâns asociat cu stări mixte concomitente depresive sau disforice la pacienții cu tulburări bipolare (9, 11, 20), este probabil ca riscul rezidual de suicid să fie asociat cu o protecție incompletă împotriva recurențelor de stare depresivă bipolară sau mixtă state. În mod tradițional, litiul a fost considerat a oferi o mai bună protecție împotriva maniei decât împotriva depresiei bipolare. (27, 38) Într-un studiu recent pe mai mult de 300 de subiecți bipolari I și II, am constatat că morbiditatea depresivă a fost redusă de la 0,85 la 0,41 episoade pe an (o îmbunătățire de 52%) și timpul bolnav a fost redus de la 24,3% la 10,6% (o reducere de 56%) înaintea tratamentului de întreținere cu litiu (23) Îmbunătățirile în manie sau hipomanie au fost ceva mai mari, la 70% pentru rate de episod și 66% pentru procente de timp maniacal, cu o îmbunătățire și mai mare a hipomaniei în cazurile de tip 11 (cu 84% mai puține episoade și cu 80% mai puțin de timp hipomaniacale). Ratele de suicid corespunzătoare au scăzut de la 2,3 la 0,36 încercări de sinucidere la 100 de pacienți-ani (o îmbunătățire de 85%) în timpul tratamentului înainte de întreținerea litiului. (9, 20) Rezultatele prezente indică o reducere de 85% a economiei brute de sinucideri și încercări finalizate (de la 1,78 la 0,26% pe an; vezi Tabelul 1). Aceste comparații sugerează că efectele protectoare ale rangului de litiu: tentative de sinucidere sau sinucideri ³ hipomanie> manie> depresie bipolară. Întrucât sinuciderea este strâns asociată cu depresia (11, 20), rezultă că o mai bună protecție împotriva depresiei bipolare trebuie să fie o cheie pentru limitarea riscului de suicid în tulburările bipolare.
Nu este clar dacă reducerea ratelor de suicid în timpul menținerii litiului reflectă pur și simplu efectul de stabilizare a stării de spirit a litiului sau dacă contribuie și alte proprietăți ale litiului. Pe lângă protecția împotriva recurențelor stărilor depresive bipolare și ale stării de spirit mixte strâns asociate cu comportamentul suicidului, beneficiile importante asociate ale tratamentului cu litiu contribuie, de asemenea, la reducerea risc de sinucidere. Acestea pot include îmbunătățiri ale stabilității emoționale generale, relațiilor interpersonale și urmărirea clinică susținută, funcționarea vocațională, stima de sine și poate reduce comorbidul abuz de substante.
O posibilitate alternativă este aceea că litiu poate avea o acțiune psihobiologică distinctă asupra sinuciderii și poate alte comportamente agresive, care reflectă eventual acțiuni de îmbunătățire a serotoninei din litiu în limbic la baza emisferelor. (38, 57) Această ipoteză este în concordanță cu dovezi crescânde ale unei asocieri între deficiența cerebrală a funcționării serotoninei și suicidul sau alte comportamente agresive. (58-59) Dacă litiu protejează împotriva suicidului prin activitatea serotonergică centrală, atunci propune alternative la litiu cu farmacodinamică diferită nu poate fi la fel de protectiv împotriva sinuciderii. În mod specific, agenții de stabilizare a stării de spirit care nu au proprietăți de îmbunătățire a serotoninei, inclusiv majoritatea anti-convulsive (27, 38), s-ar putea să nu protejeze împotriva suicidului precum și a litiului. În mod clinic, ar fi imposibil să presupunem că toți agenții putative de stabilizare a dispoziției oferă o protecție similară împotriva sinuciderii sau a altor comportamente impulsive sau periculoase.
De exemplu, concluziile din rapoartele recente ale unui studiu colaborativ european multicentric contestă presupunerea că toate tratamentele eficiente de modificare a dispoziției au un impact similar asupra ratelor de suicid. Acest studiu nu a găsit acte suicidare la pacienții cu tulburări bipolare și schizoafective menținute pe litiu, în timp ce carbamazepină tratamentul a fost asociat cu o rată semnificativ mai mare de sinucideri și tentative de suicid la 1% până la 2% dintre subiecți Ani la risc. (60, 61) Pacienții repartizați cu carbamazepină nu au fost întreruși din litiu (B. Müller-Oerlinghausen, comunicare scrisă, mai 1997), care altfel ar putea avea un risc crescut iatrogeric. (8, 42-46) O rată similară de tentative de sinucidere cu cea găsită cu carbamazepină la pacienții bipolari s-a găsit, de asemenea, printre pacienții cu depresie unipolară recurentă, care au fost menținute pe termen lung amitriptilină, cu sau fără un neuroleptic. (60, 61) Aceste observații provocatoare referitoare la carbamazepină și amitriptilină indică necesitatea evaluărilor specifice ale altor alternative propuse la litiu pentru protecția lor potențială pe termen lung împotriva riscului de suicid la pacienții cu tulburări bipolare.
Câteva medicamente sunt utilizate empiric pentru a trata pacienții cu tulburări bipolare, deși rămân în mare parte testate pentru eficiența stabilizatoare a dispoziției pe termen lung. Pe lângă carbamazepină, acestea includ anticonvulsivantele acidul valproic, gabapentină, lamotrigină, și topiramat. Uneori, sunt angajați blocanți ai canalelor de calciu, cum ar fi verapamilul, nifedipina și nimodipina, și mai noi, agenți antipsihotici atipici, inclusiv clozapina și olanzapină sunt din ce în ce mai utilizate pentru a trata pacienții cu tulburări bipolare, încurajați parțial de o presupunere că riscul dischineziei tardive este scăzut. Eficacitatea potențialului antisuicid al acestor agenți rămâne neexaminată. O excepție de la acest tipar este clozapina, pentru care există unele dovezi de efecte antisuicidare și poate alte efecte antiagresive, cel puțin la pacienții diagnosticați cu schizofrenie. (62) Clozapina este uneori folosită și poate fi eficientă la pacienții cu altfel de tratament, care nu răspund afectiv major sau tulburări schizoafective (63, 64), dar efectele sale antisuicide la pacienții cu tulburări bipolare nu trebuie să fie încă investigat. Contrar ipotezei conform căreia activitatea serotonergică poate contribui la efecte antisuicide, clozapina are antiserotonină proeminentă activitate, în special la receptorii 5-HT2A (65, 66), care sugerează că alte mecanisme pot contribui la antisuicidele sale raportate efecte.
EFECTELE DISCONTINERII LITIULUI PRIVIND RISCUL DE SUICID
Un alt factor de luat în considerare în interpretarea concluziilor referitoare la efectele tratamentului cu litiu asupra ratelor de suicid este că majoritatea studiilor analizate au implicat comparații ale ratelor de suicid în timpul vs după întreruperea litiului pe termen lung tratament. Într-un studiu recent de colaborare internațional, am constatat că întreruperea clinică a tratamentului de întreținere cu litiu a fost asociată cu o acută creșterea riscului de suicid la un eșantion mare, analizat retrospectiv de pacienți bipolari I și II. (8, 9, 20, 21, 46) a scăzut de mai mult de șase ori în timpul tratamentului de întreținere cu litiu, comparativ cu anii între debutul bolii și începerea întreținerii susținute tratament (tabelul 2). La acești pacienți, aproape 90% din tentativele de sinucidere și suicidele care pot pune viața în pericol au avut loc în timpul stării de spirit depresive sau disforice stări și depresie severă anterioară, tentative de suicid anterioare și vârstă mai fragedă la debutul bolii au prezis sinucidere în mod semnificativ acte.
În contrast izbitor, după întreruperea litiului (de obicei la insistența pacientului după o stabilitate prelungită), ratele de sinucidere și încercările au crescut de 14 ori în general (tabelul 2). În primul an după întreruperea litiului, boala afectivă a revenit la două treimi din pacienți, iar ratele tentativelor de sinucidere, precum și decese au crescut de 20 de ori. Sinuciderile au fost de aproape 13 ori mai frecvente după întreruperea litiului (tabelul 2). De remarcat, uneori mai târziu decât primul an în afara litiului, ratele de sinucidere erau practic identice cu cele estimate pentru anii între debutul bolii și începutul litiului susținut întreținere. Aceste constatări sugerează cu tărie că întreruperea litiului prezintă un plus de risc, nu numai de reapariția precoce a morbidității afective, ci și a creșterea accentuată a comportamentului suicidului până la niveluri mai mari decât ratele depistate înainte de tratament sau uneori mai târziu de un an după întreruperea tratament. Aceste riscuri crescute de suicid pot fi asociate cu un impact stresant al întreruperii tratamentului în sine a contribuit la majoritatea contrastelor prezentate în tabelul 1 între subiecții tratați cu litiu față de subiecții care au întrerupt consum de litiu (8)
Dacă oprirea litiului este urmată de un plus de risc suicid asociat cu reapariția depresiei bipolare sau a disforiei, întreruperea lentă a tratamentului poate reduce incidența sinuciderii. Încurajarea descoperirilor preliminare a indicat că, după întreruperea treptată a litiului pe parcursul mai multor săptămâni, riscul de suicid a fost redus la jumătate (Tabelul 2). (9, 21). episoadele recurente de boală au crescut în medie de patru ori după întreruperea treptată sau rapidă sau bruscă a litiului, iar timpul mediu până la depresia bipolară a fost întârziat cu aproximativ de trei ori. (8, 45, 46) Efectul protector aparent al întreruperii treptate litiu împotriva riscului de suicid poate reflecta beneficiile semnificative ale întreruperii treptate față de recurențele timpurii ale episoadelor afective ca o variabilă cheie intervenientă (8).
Despre autori: Ross J. Baldessarini, M.D., Leonardo Tondo, M.D., și John Hennen, Ph. D., al Programului de tulburări bipolare și psihotice ale Spitalului McLean și al consorțiului internațional pentru cercetarea tulburărilor bipolare. Dr. Baldessarini este, de asemenea, profesor de psihiatrie (neuroștiință) la Harvard Medical School și Director al laboratoarelor de cercetare psihiatrică și al programului de psihofarmacologie de la McLean Spital.
Sursă: Psihiatrie primară. 1999;6(9):51-56
Următor →: Prezentare generală a terapiei cu Lamotrigină (Lamictal) în tulburarea bipolară
~ biblioteca tulburărilor bipolare
~ toate articolele de tulburare bipolară
