Terapia de medicamente de lungă durată a bolii bipolare

Stabilizatorii de spirit ar trebui să scadă riscul reapariției episodului, să reducă simptomele în general și să îmbunătățească funcția zilnică a pacienților noștri - Journal of Family Practice, Martie 2003 de Paul E. Keck, Jr., MD

Tulburarea bipolară este o boală persistentă, severă, uneori letală și pe viață. Prin urmare, este important să preveniți episoade recurente de dispoziție și să suprimați simptomele intercurente. (1) Dovada obținută din studiile randomizate și controlate susține eficacitatea litiu, carbamazepină (Tegretol), divalproex (Depakote), olanzapina (Zyprexa), și lamotrigină (Lamictal) în tratamentul pe termen lung al pacienților cu tulburare bipolară. Pe măsură ce mai multe tratamente devin disponibile, așteptările cresc în ceea ce privește impactul potențial al stabilizatorilor de dispoziție - în combinație cu intervențiile psihoterapeutice - asupra vieții pacienților.

litiu

Cu mai mult de 50 de ani, litiu rămâne piatra de temelie a tratamentului tulburării bipolare. (2)

litiu este unul dintre cele mai bine studiate medicamente în tratamentul acut și pe termen lung și rămâne util pentru mulți pacienți. Pe de altă parte, noi medicamente sunt dezvoltate pentru tratamentul de întreținere a tulburării bipolare, deoarece litiu nu este eficient pentru toată lumea și este asociat cu efecte secundare deranjante pentru mulți pacienți. (2,3)

Goodwin și Jamison au descoperit că aproximativ o treime din pacienții aflați pe monoterapie cu litiu au rămas fără episod timp de aproximativ 2 ani. (4) Alte studii ale rezultatelor naturaliste ale terapiei de menținere a litiului au obținut rezultate ceva mai pesimiste. Un subgrup substanțial de pacienți cu tulburare bipolară se descurcă bine cu litiu, dar acum vedem un număr mai mare de pacienți care nu răspund.

Aceste descoperiri implică întrebarea: „Ce așteptăm de la medicamentele stabilizatoare de dispoziție?” Ne așteptăm la prevenirea completă a episoadelor de dispoziție? Acești agenți sunt cu siguranță mai utili dacă definim eficacitatea ca o reducere relativă a riscului de recurență a episodului, reducerea generală a simptomelor și îmbunătățirea funcției.

Mulți factori asociați cu răspunsul acut la litiu - revizuit de Dr. Frye și colab. În această monografie - sunt, de asemenea, asociați cu răspunsul pe termen lung. Pacienții cu boală bipolară I - în special cu manie euforică sau îndelungată - tind să aibă rezultate mai bune pe termen lung cu litiu decât în ​​cazul altor pacienți. Cei care s-au descurcat bine cu litiu în trecut tind să se descurce bine cu litiu, deși numărul episoadelor anterioare este un predictor important al răspunsului.

carbamazepină

Numeroase studii au examinat utilizarea carbamazepină în tratamentul de întreținere a tulburărilor bipolare. (6) Într-o analiză critică făcută de Dardennes și colab., A încercărilor de întreținere care au comparat carbamazepina cu litiu, trei din patru studii au găsit agenții comparabili ca eficiență și unul a găsit litiu mai eficient decât carbamazepină. (7) Limitările inerente acestor studii de întreținere timpurie au condus la două studii recente.

Denicoff și colab. Au comparat eficacitatea carbamazepinei, a litiului și a combinației la 52 de pacienți ambulanți cu tulburare bipolară I. (8) Pacienții au primit tratament randomizat, dublu orb cu carbamazepină sau litiu în anul 1, au fost transferați la agentul alternativ în anul 2 și au primit combinația în anul 3. A fost permisă utilizarea suplimentară de antipsihotice, antidepresive și benzodiazepine.

Timpul mediu până la un nou episod maniacal a fost semnificativ mai lung cu terapia combinată (179 zile), comparativ cu litiu (90 zile) și carbamazepină (66 zile) singur. Pacienții au fost semnificativ mai puțin susceptibili de a experimenta un episod maniacal în faza de combinație (33%) decât cu litiu (11%) sau carbamazepină (4%). Majoritatea pacienților au necesitat tratament adițional în fiecare fază de studiu.

Greil și colab. Au comparat litiu și carbamazepină într-un test randomizat, randomizat, de până la 2,5 ani. (9) S-au remarcat unele diferențe interesante între cele două medicamente:

* nicio diferență semnificativă în rata de spitalizare, deși mai mulți pacienți tratați cu carbamazepină (55%) decât pacienții tratați cu litiu (37%) au necesitat spitalizare.

* o tendință care sugerează că carbamazepina nu a fost la fel de eficientă ca litiu în prevenirea recurenței - 59% față de 40% (Figura 1).

Pe de altă parte, pacienții tratați cu litiu au avut rezultate mai bune la două măsuri:

* numărul de pacienți care au reapărut un episod de dispoziție sau au necesitat un medicament antimanic sau antidepresiv

* reapariția episodului de dispoziție, necesitatea unui medicament suplimentar pentru simptomele maniacale sau depresive sau abandonul cauzat de efecte adverse.

O analiză post-hoc a descoperit că pacienții cu boală bipolară II sau trăsături atipice - incongruența stării de spirit, comorbiditate psihiatrică, simptome psihotice și manie disforică - au tendința să se descurce mai bine cu carbamazepina decât cu litiu. (10) Aceste descoperiri sunt interesante, deoarece în literatura de specialitate se găsesc relativ puțini predictori de răspuns pentru tratamentul de întreținere cu carbamazepină. Luat în total, acest studiu a sugerat faptul că, în general, litiu a fost asociat cu un rezultat pe termen lung mai bun decât carbamazepina.

Valproate

Trei studii au abordat eficacitatea pe termen lung a valproat formulări în tratarea pacienților cu tulburare bipolară.

Lambert și Venaud au efectuat un studiu de comparare deschis al valproinidei comparativ cu litiu la> 140 de pacienți. (11) Pe parcursul a 18 luni, numărul de episoade per pacient a fost ușor mai mic cu valpromidă (0,5) decât cu litiu (0,6).

Bowden și colab. Au realizat singurul studiu de menținere controlat cu placebo, randomizat, al valproatului la pacienții cu tulburări bipolare I (Figura 2). (12) În acest studiu de un an, pacienții au primit divalproex, litiu sau placebo. Măsura principală a rezultatului a fost timpul pentru recidiva oricărui episod de dispoziție.

Includerea pacienților cu boală bipolară relativ ușoară explică probabil lipsa vreunei diferențe semnificative de eficacitate între cele trei grupuri de tratament. Aproximativ 40% dintre pacienți nu au fost niciodată spitalizați pentru un episod maniacal.

Analiza post hoc a fost găsită divalproex a fost semnificativ mai eficient decât placebo în prevenirea recidivei dintre pacienții care au început divalproex înainte de randomizare și apoi au fost randomizați până la divalproex sau placebo. Acest grup este reprezentativ pentru practica clinică.

Al treilea studiu de întreținere, care a comparat divalproexul cu olanzapină, este descris mai târziu în acest articol. (13)

---

Rezumat. Predictorii răspunsului la valproat nu sunt la fel de bine stabiliți ca și pentru litiu. Predictorii de răspuns pentru tratamentul de întreținere sunt similari cu cei identificați pentru tratamentul acut. Până în prezent, dovezile sugerează că majoritatea subtipurilor de boli bipolare - inclusiv ciclismul rapid și mania mixtă - au comparații rate de răspuns la valproat în comparație cu litiu, ceea ce duce la sugestia că valproatul poate fi un antimanic cu spectru larg agent. Cu toate acestea, majoritatea acestor date privind predictorii de răspuns provin din studii longitudinale deschise, nu din studii randomizate controlate. (14)

Olanzapina

Au fost examinate trei studii randomizate, controlate lui olanzapină eficacitatea în tratamentul de întreținere a tulburărilor bipolare.

Tohen și colab au comparat olanzapina cu divalproex peste 47 de săptămâni la pacienții care au răspuns la un tratament acut în timpul unui studiu inițial de 3 săptămâni. (13) Simptomele maniacale au fost reduse semnificativ în primele 3 săptămâni cu ambii agenți, urmată de o reducere cumulativă a simptomelor maniacale în timp după externarea spitalului. Pe parcursul studiului, simptomele maniacale s-au redus semnificativ mai mult la pacienții care au primit olanzapină decât divalproex. Simptomele depresive s-au îmbunătățit similar în grupurile de tratament cu olanzpaină și divalproex.

Al doilea studiu de întreținere a olanzapinei a vizat dacă pacienții care răspund la olanzapină plus litiu sau valproat trebuie menținuți pe combinație. (15) Pacienții care au răspuns la un studiu de tratament acut de 6 săptămâni ar putea fie să rămână pe tratament combinat sau să reia monoterapia cu litiu sau valproat.

O rată de recidivă semnificativ mai mică a fost găsită cu tratament combinat (45%) decât cu monoterapie (70%). Timpul de recidivă a simptomelor maniacale a fost semnificativ mai lung cu terapia combinată decât cu litiu sau valproat singur. (15) Terapia combinată a fost semnificativ mai eficientă în prevenirea recidivei maniacale, dar nu și în prevenirea recidivei depresive (P = 0,07).

Insomnia a fost semnificativ mai frecventă în grupul de monoterapie. Creșterea în greutate a fost mai frecventă în lotul de combinație (19%) decât în ​​grupul de monoterapie (6%).

Acesta este primul studiu de anvergură care a comparat eficacitatea tratamentului combinat stabilizator de dispoziție cu monoterapia în timp. Un studiu pilot mic, care a comparat litiu plus divalproex față de litiu singur, a sugerat, de asemenea, că terapia combinată a fost mai eficientă. (16)

Al treilea studiu de întreținere a olanzapinei a fost o comparație de 1 an cu litiu la> 400 de pacienți cu tulburare bipolară I. (17) Pacienții au prezentat simptome maniacale de referință semnificative clinic - scor YMRS> 20 - și cel puțin două episoade maniacale sau mixte în decurs de 6 ani înainte de intrarea în studiu.

Rata de recurență maniacală cu olanzapină sau litiu nu a diferit semnificativ în primele 150 de zile ale studiului, dar după aceea, rata a fost semnificativ mai mică pentru lotul olanzapinei. În general, 27% dintre pacienții care au primit litiu au recidivat la manie, comparativ cu 12% dintre cei care au primit olanzapină. Mai puțini pacienți care primesc olanzapină (14%) decât litiu (23%) au necesitat internarea în caz de recidivă. Rata de recidivă a depresiei nu a diferit semnificativ.

Semnificativ mai mulți pacienți care au primit litiu au raportat insomnie, greață și simptome maniacale. Semnificativ mai mulți pacienți care primesc olanzapină au raportat simptome depresive, somnolență și creștere în greutate.

Dischinezie tardivă. O altă întrebare esențială cu privire la siguranța olanzapinei și a oricărui alt antipsihotic atipic în tratamentul de menținere a tulburărilor bipolare este dacă acești agenți produc dischinezie tardivă (TD). Un studiu deschis de 1 an al olanzapinei care a implicat 98 de pacienți cu tulburare bipolară I nu a găsit cazuri de TD. (18)

Lamotrigina

Două studii - aproape identice în proiectare - au indicat că lamotrigină a fost mai eficient decât placebo în întârzierea timpului de a recidiva în depresia bipolară. (19,20) Primul studiu a randomizat pacienții la litiu, lamotrigină sau placebo după un episod maniacal a fost stabilizat. (19) Al doilea studiu a utilizat aceeași schemă de randomizare, dar pacienții înscriși după ce un episod depresiv bipolar a fost stabilizat. (27)

În primul studiu, litiu și lamotrigina au fost semnificativ mai eficiente decât placebo în prelungirea timpului de intervenție pentru orice episod de dispoziție: (20)

* Lamotrigina - dar nu litiu - a fost semnificativ mai eficient în prevenirea sau prelungirea timpului de intervenție pentru depresie.

* Litiu - dar nu și lamotrigină - a fost semnificativ mai eficient decât placebo în întârzierea timpului de intervenție pentru un episod maniacal.

În cel de-al doilea studiu, lamotrigină și litiu au fost semnificativ mai eficiente decât placebo în prelungirea timpului de intervenție pentru un episod de dispoziție, fără diferență între agenți. (27) Doar lamotrigina a fost semnificativ mai eficientă decât placebo în timp până la intervenția pentru depresie. Litiu - dar nu și lamotrigină - a fost semnificativ mai eficient decât placebo în timp până la intervenția pentru manie.

rezumat

Datele din studiile randomizate, controlate, susțin eficacitatea litiului, lamotriginei și olanzapinei ca agenți fundamentali în tratamentul pe termen lung al pacienților cu tulburare bipolară. Dovezi mai puțin substanțiale susțin eficacitatea carbamazepinei și valproatului. Lamotrigina pare să aibă o eficacitate mai mare în prevenirea episoadelor depresive bipolare, în timp ce litiul poate avea o eficiență mai mare în prevenirea episoadelor maniacale bipolare.

Olanzapina a fost mai eficientă decât litiu în prevenirea episoadelor maniacale bipolare. Eficacitatea Olanzapinei în prevenirea episoadelor depresive bipolare necesită clarificări în studiile controlate cu placebo. În puținele studii controlate disponibile, strategiile de întreținere combinată au fost mai eficiente în prevenirea recidivei decât terapiile stabilizatoare de dispoziție.

Despre autor: Paul E. Keck, Jr., MD este profesor de psihiatrie, farmacologie și neuroștiință și vicepreședinte pentru cercetare în Departamentul de Psihiatrie de la Universitatea din Cincinnati College of Medicine. Acest articol a apărut în Journal of Family Practice, Martie 2003.

Următor →:Faza acută a tratamentului bipolar
~ biblioteca tulburărilor bipolare
~ toate articolele de tulburare bipolară

---

Referințe

(1.) Judd LL, Akiskal HS, Schettler PJ și colab. Istoric natural pe termen lung al stării simptomatice săptămânale a tulburării bipolare I. Arch Gen Psychiatry 2002; 59: 530-7.

(2.) Keck PE, Jr. McElroy SL. Tratamentul tulburării bipolare. În: Schatzberg AF, Nemeroff CB (eds). The American Psychiatric Textbook of Psychofharmacology (ediția a 3-a). Washington, DC: American Psychiatric Publishing (în presă)

(3.) Hirschfeld RM, Bowden CL, Gitlin MJ și colab. Ghid de practică pentru tratamentul pacienților cu tulburare bipolară (rev.). Am J Psihiatrie 2002; 159 (Suppl): 1-50

(4.) Goodwin FK, Jamison KR. Boala maniaco-depresivă. New York: Oxford University Press, 1990.

(5.) Frye MA, Gitlin MJ. Altshuler LL. Tratarea maniei acute. Psihiatrie curentă 2003; 3 (supl. 1): 10-13.

(6.) Keck PE, Jr, McElroy SL, Nemeroff CB, Anticonvulsivante în tratamentul tulburării bipolare. J Clinica Neuropsihiatrie Neurosci 1992; 4: 395-405.

(7.) Dardennes R, Even C, Bange F, Heim A. Comparația carbamazepinei și profilaxiei litiului afecțiunilor bipolare. O meta-analiză. Br J Psihiatrie 1995; 166: 378-81.

(8.) Denicoff KD, Smith-Jackson EE, Disney ER, Ali SO. Leverich GS, Post RM. Eficacitatea profilactică comparativă a litiului, carbamazepinei și combinației în tulburarea bipolară. J Clin Psychiatry 1997; 58: 470-8.

(9.) Greil W, Ludwig-Mayerhofer W, Erazo N. și colab. Litiu versus carbamazepină în tratamentul de întreținere a afecțiunilor bipolare: studiu randomizat. J Affect Disord 1997; 43: 151-61

(10.) Kleindienst N, Greil W. Eficacitatea diferențială a litiului și carbamazepinei în profilaxia tulburării bipolare: rezultatele studiului MAP. Neuropsihobiologie 2000; 42 (supl. 1): 2-10.

(11.) Lambert P, Venaud G. Studiu comparativ al valpromidei vs. litiu în tratamentul afecțiunilor afective. Nervura 1992; 5: 57-62

(12.) Bowden CL, Calabrese JR, McElroy SL și colab. Un studiu randomizat, controlat cu placebo, de 12 luni, cu divalproex și litiu în tratamentul ambulatorilor cu tulburări bipolare I. Grup de studiu de întreținere Divalproex. Arch Gen Psychiatry 2000; 57: 481-9.

(13) Tohen M, Baker RW, Altshuler LL și colab. Olanzapina versus divalproex în tratamentul maniei acute. Am J Psihiatrie 2002; 159: 1011-7.

(14.) Calabrese JR, Faremi SH, Kujawa M, Woyshville MJ. Predictori ai răspunsului la stabilizatorii stării de spirit. J Clin Psychopharmacol 1996; 16 (supl. 1): S24-31.

(15.) Tohen M, Chengappa KNR, Suppes T și colab. Olanzapina combinată cu litiu sau valproat în prevenirea recurenței în tulburarea bipolară: un studiu de 18 luni (prezentare pe hârtie). Boston: reuniunea anuală a Congresului pentru Sănătate Mintiatrică și Sănătate Mintală din SUA, 2001.

(16.) Solomon DA, Ryan CE, Keitner GI și colab. Un studiu pilot al carbonatului de litiu plus divalproex sodic pentru continuarea și întreținerea tratamentului pacienților cu tulburări bipolare I. J Clin Psychiatry 1997; 58: 95-9.

(17.) Tohen M. Marneros A, Bowden CL și colab. Olanzapina versus litiu în prevenirea recidivei în tulburarea bipolară: un studiu clinic randomizat controlat dublu orb controlat pe 12 luni (prezentare pe hârtie). Freiburg, Germania: Conferința bipolară a Fundației Europene Stanley, 2002.

(18.) Sunger TM, Grundy SL, Gibson PJ, Namjoshi MA, Greaney MG, Tohen ME Terapie cu olanzapină de lungă durată în tratamentul tulburării bipolare I: un studiu deschis în fază de continuare. J Clin Psychiatry 2001; 62: 273-81.

(19.) Calabrese JR, Shelton MD, Raport DJ. Kimmel SE, Eljah O, Tratamentul pe termen lung al tulburării bipolare cu lamotrigină J Clin Psychiatry 2002; 63 (suppl 10): 18-22.

(20.) Bowden CL. Lamotrigină în tratamentul tulburărilor bipolare. Expert Opin Pharmacother 2002; 3: 1513-9

Următor →:Faza acută a tratamentului bipolar
~ biblioteca tulburărilor bipolare
~ toate articolele de tulburare bipolară