Namenda: medicamente Alzheimer
Namenda este un medicament utilizat în tratamentul bolii Alzheimer. Informații detaliate privind utilizarea, dozarea, efectele secundare ale Namenda.
Nume de marcă: Namenda
Denumire generică: clorhidrat de memantină
Namenda (clorhidrat de memantină) este medicația folosită în tratamentul bolii Alzheimer. Informații detaliate despre utilizări, doză și efectele secundare ale Namenda mai jos.
Cuprins:
Descriere
Farmacologie
Indicații și utilizare
Contraindicații
Măsuri de precauție
Interacțiunile medicamentoase
Reactii adverse
Supradozaj
Dozare
furnizat
Instrucțiuni pentru pacient
Informații despre pacienți Namenda (în engleză)
Descriere
Namenda® (clorhidrat de memantină) este un antagonist al receptorului NMDA activ oral. Denumirea chimică pentru clorhidratul de memantină este clorhidratul de 1-amino-3,5-dimetiladamantan cu următoarea formulă structurală:
Sursa: Forest Laboratories, distribuitor american sau Namenda.
Formula moleculară este C 12 H 21 N · HCl, iar greutatea moleculară este 215,76.
HCl Memantine apare sub formă de pulbere fină până la alb-alb și este solubil în apă. Namenda este disponibil sub formă de tablete sau ca soluție orală. Namenda este disponibilă pentru administrare orală sub formă de capsule, comprimate filmate care conțin 5 mg și 10 mg clorhidrat de memantină. Tabletele conțin și următoarele ingrediente inactive: celuloză microcristalină, lactoză monohidrat, dioxid de siliciu coloidal, talc și stearat de magneziu. În plus, următoarele componente inactive sunt, de asemenea, prezente ca componente ale stratului de film: hipromeloză, triacetină, dioxid de titan, galben FD&C nr. 6 și albastru FD&C nr. 2 (comprimate de 5 mg), oxid negru de fier (comprimate de 10 mg). Soluția orală Namenda conține clorhidrat de memantină într-o concentrație echivalentă cu 2 mg de clorhidrat de memantină în fiecare ml. Soluția orală conține, de asemenea, următoarele ingrediente inactive: soluție de sorbitol (70%), metil paraben, propilparaben, propilenglicol, glicerină, aromă naturală de mentă # 104, acid citric, citrat de sodiu și purificat apă.
Farmacologie clinică
Mecanismul de acțiune și farmacodinamică
Activarea persistentă a receptorilor sistemului N-metil-D-aspartat (NMDA) din sistemul nervos central glutamatul de aminoacizi excitatori a fost ipotezat pentru a contribui la simptomatologia Boala Alzheimer. Memantina este postulată pentru a-și exercita efectul terapeutic prin acțiunea sa ca o afinitate scăzută până la moderată antagonist al receptorului NMDA necompetitiv (cu canal deschis) care se leagă preferențial la receptorul NMDA acționat canale de cation. Nu există dovezi că memantina împiedică sau încetinește neurodegenerarea la pacienții cu boala Alzheimer.
Memantina a arătat o afinitate scăzută până la neglijabilă pentru GABA, benzodiazepină, dopamina, receptorii adrenergici, histaminici și glicină și pentru canalele de Ca 2+, Na + sau K + dependente de tensiune. Memantina a arătat, de asemenea, efecte antagonice la receptorul 5HT 3 cu o potență similară cu cea pentru receptorul NMDA și receptorii nicotinici de acetilcolină blocați cu o șesime până la o zecime potență.
Studiile in vitro au arătat că memantina nu afectează inhibarea reversibilă a acetilcolinesterazei prin donepezil, galantamină sau tacrină.
Farmacocinetica
Memantina este bine absorbită după administrarea orală și are farmacocinetică liniară pe intervalul dozei terapeutice. Este excretat predominant în urină, neschimbat și are o durată de înjumătățire de eliminare terminală de aproximativ 60-80 ore.
Absorbție și distribuție
După administrarea orală, memantina este foarte absorbită, cu concentrații maxime atinse în aproximativ 3-7 ore. Alimentele nu au niciun efect asupra absorbției memantinei. Volumul mediu de distribuție a memantinei este de 9-11 L / kg, iar legarea de proteine plasmatice este scăzută (45%).
Metabolism și eliminare
Memantina suferă un metabolism hepatic parțial. Aproximativ 48% din medicamentul administrat este excretat neschimbat în urină; restul este transformat în principal în trei metaboliți polari care au un receptor minim de NMDA activitate antagonică: conjugat N-glucuronid, 6-hidroxi memantină și 1-nitroso-dezaminat memantină. Un total de 74% din doza administrată este excretată ca sumă a medicamentului părinte și a conjugatului N-glucuronid. Sistemul enzimatic microsomal CYP450 hepatic nu joacă un rol semnificativ în metabolismul memantinei. Memantine are un timp de înjumătățire de eliminare terminală de aproximativ 60-80 de ore. Clearance-ul renal implică secreția tubulară activă moderată de reabsorbția tubulară dependentă de pH.
Populații speciale
Insuficiență renală: Farmacocinetica memantină a fost evaluată după administrarea orală unică de 20 mg HCl memantină la 8 subiecți cu insuficiență renală ușoară (clearance al creatininei, CLcr,> 50 - 80 ml / min), 8 subiecți cu insuficiență renală moderată (CLcr 30 - 49 ml / min), 7 subiecți cu insuficiență renală severă (CLcr 5 - 29 ml / min) și 8 subiecți sănătoși (CLcr> 80 ml / min) s-au potrivit cât mai aproape de vârstă, greutate și sex la subiecții cu rinichi deficienta. ASC 0- (infinit) a crescut cu 4%, 60% și 115% la subiecții cu insuficiență renală ușoară, moderată și, respectiv, comparativ cu subiecții sănătoși. Timpul de înjumătățire prin eliminare terminală a crescut cu 18%, 41% și 95% la subiecții cu insuficiență renală ușoară, moderată și, respectiv, comparativ cu subiecții sănătoși.
Nu este recomandată ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară și moderată. Doza trebuie redusă la pacienții cu insuficiență renală severă (Vezi DOSARE ȘI ADMINISTRARE).
vârstnic: Farmacocinetica Namenda la subiecții tineri și vârstnici sunt similare.
Sex: După administrarea dozei multiple de Namenda 20 mg b.i.d., femeile au avut o expunere cu aproximativ 45% mai mare decât bărbații, dar nu a existat nicio diferență de expunere atunci când a fost luată în considerare greutatea corporală.
Interacțiunile medicament-drog
Substraturile enzimelor microsomale: Studii in vitro au indicat că la concentrații care le depășesc pe cele asociate cu eficacitatea, memantina nu induce izozimele citocromului P450 CYP1A2, CYP2C9, CYP2E1 și CYP3A4 / 5. În plus, studiile in vitro au arătat că memantina produce o inhibare minimă a enzimelor CYP450 CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2D6, CYP2E1 și CYP3A4. Aceste date indică faptul că nu sunt așteptate interacțiuni farmacocinetice cu medicamentele metabolizate de aceste enzime.
Inhibitori ai enzimelor microsomale: Deoarece memantina suferă un metabolism minim, cu majoritatea dozei excretată neschimbată în urină, este puțin probabilă o interacțiune între memantină și medicamente care sunt inhibitori ai enzimelor CYP450. Administrarea concomitentă a Namenda cu donepezil HCl inhibitor AChE nu afectează farmacocinetica niciunui compus.
Medicamente eliminate prin mecanisme renale: Memantina este eliminată în parte prin secreție tubulară. Studiile in vivo au arătat că doze multiple de hidroclorotiazid / triamteren diuretic (HCTZ / TA) nu au afectat ASC la memantină în stare constantă. Memantina nu a afectat biodisponibilitatea TA și a scăzut ASC și C max de HCTZ cu aproximativ 20%. Administrarea concomitentă a memantinei cu medicamentul antihiperglicemic Glucovance® (glicuridă și metformină HCl) nu a afectat farmacocinetica memantinei, metforminei și glicuridei. Memantine nu a modificat efectele de reducere a glucozei serice ale Glucovance®, ceea ce indică absența unei interacțiuni farmacodinamice.
Medicamente care fac urina alcalină: Clearance-ul memantinei a fost redus cu aproximativ 80% în condiții alcaline de urină la pH 8. Prin urmare, modificările pH-ului urinei spre starea alcalină pot duce la acumularea medicamentului cu o posibilă creștere a efectelor adverse. Medicamentele care alcalinizează urina (de exemplu, inhibitori de anhidrasă carbonică, bicarbonat de sodiu) ar fi de așteptat să reducă eliminarea renală a memantinei.
Medicamente puternic legate de proteinele plasmatice: Deoarece legarea de proteine plasmatice a memantinei este scăzută (45%), este puțin probabilă o interacțiune cu medicamente care sunt foarte legate de proteinele plasmatice, cum ar fi warfarina și digoxina.
STUDII CLINICE
Eficacitatea Namenda (clorhidrat de memantină) ca tratament pentru pacienții cu boală Alzheimer moderată până la severă a fost demonstrată în 2 aleatorii, studii clinice dublu-orb, controlate cu placebo (Studiile 1 și 2) efectuate în Statele Unite, care au evaluat atât funcția cognitivă, cât și funcția de zi cu zi. Vârsta medie a pacienților care au participat la aceste două studii a fost de 76 cu o gamă de 50-93 de ani. Aproximativ 66% dintre pacienți erau femei și 91% dintre pacienți erau caucazieni.
Un al treilea studiu (Studiul 3), realizat în Letonia, a înscris pacienții cu demență severă, dar nu a evaluat funcția cognitivă ca un obiectiv planificat.
Măsuri privind rezultatele studiului: În fiecare studiu american, eficacitatea Namenda a fost determinată folosind ambele instrumente conceput pentru a evalua funcția generală prin evaluarea legată de îngrijitor și un instrument care măsoară cunoaștere. Ambele studii au arătat că pacienții din Namenda au înregistrat îmbunătățiri semnificative pentru ambele măsuri comparativ cu placebo.
Funcția de zi cu zi a fost evaluată în ambele studii folosind studiul de cooperare a bolii Alzheimer modificat - inventarul activităților de viață zilnică (ADCS-ADL). ADCS-ADL constă dintr-o baterie cuprinzătoare de întrebări ADL utilizate pentru a măsura capacitățile funcționale ale pacienților. Fiecare element ADL este evaluat de la cel mai înalt nivel de performanță independentă până la pierderi complete. Investigatorul efectuează inventarul intervievând un îngrijitor familiarizat cu comportamentul pacientului. Un subset de 19 articole, inclusiv evaluări ale capacității pacientului de a mânca, de a se îmbăia, de a face baie, de telefon, de călătorie, de a face cumpărături, și a efectua alte sarcini gospodărești a fost validată pentru evaluarea pacienților cu moderat până la sever demenţă. Acesta este ADCS-ADL modificat, care are un interval de punctaj de la 0 la 54, scorurile mai mici indicând o deficiență funcțională mai mare.
Capacitatea Namenda de a îmbunătăți performanța cognitivă a fost evaluată în ambele studii cu Bateria de Impregnare Severa (SIB), o instrument multi-item care a fost validat pentru evaluarea funcției cognitive la pacienții cu moderat până la sever demenţă. SIB examinează aspecte selectate ale performanței cognitive, inclusiv elemente de atenție, orientare, limbaj, memorie, capacitate visuospatială, construcție, praxis și interacțiune socială. Intervalul de notare SIB este de la 0 la 100, scoruri mai mici indicând o afectare cognitivă mai mare.
Studiul 1 (Studiul de douăzeci și opt de săptămâni)
Într-un studiu cu durata de 28 de săptămâni, 252 de pacienți cu boală Alzheimer probabilă moderată până la severă (diagnosticați prin DSM-IV și NINCDS-ADRDA criteriile, cu scoruri de Mini-Mental State Examination> / = 3 și! - = 14 și Scala globală de determinare a etapelor 5-6) au fost randomizate la Namenda sau placebo. Pentru pacienții randomizați în Namenda, tratamentul a fost inițiat la 5 mg o dată pe zi și a crescut săptămânal cu 5 mg / dayin doze divizate până la o doză de 20 mg / zi (10 mg de două ori pe zi).
Efecte asupra ADCS-ADL:
Figura 1 arată cursul timpului pentru schimbarea de la nivelul inițial al scorului ADCS-ADL pentru pacienții din cele două grupuri de tratament care finalizează cele 28 de săptămâni ale studiului. La 28 de săptămâni de tratament, diferența medie în scorurile de modificare ADCS-ADL la pacienții tratați cu Namenda în comparație cu pacienții aflați în placebo a fost de 3,4 unități. Folosind o analiză bazată pe toți pacienții și ducând înainte ultima lor observație de studiu (analiza LOCF), tratamentul cu Namenda a fost semnificativ statistic superior față de placebo.
Figura 1: Perioada schimbării de la nivelul inițial al scorului ADCS-ADL pentru pacienții care au finalizat 28 de săptămâni de tratament.
Figura 2 arată procentele cumulate de pacienți din fiecare grup de tratament care au atins cel puțin modificarea ADCS-ADL prezentată pe axa X.
Curbele arată că ambii pacienți repartizați în Namenda și placebo au o gamă largă de răspunsuri și prezintă, în general, deteriorarea (a modificare negativă în ADCS-ADL în comparație cu valoarea inițială), dar faptul că grupul Namenda prezintă o probabilitate mai redusă de declin sau îmbunătăţire. (Într-un afișaj de distribuție cumulativ, o curbă pentru un tratament eficient ar fi deplasată spre stânga curbei pentru placebo, în timp ce un tratament ineficient sau dăunător ar fi suprapus sau mutat la dreapta curbei pentru placebo.)
Figura 2: Procent procentual de pacienți care au completat 28 de săptămâni de tratament dublu orb cu modificări specificate de la nivelul inițial al scorurilor ADCS-ADL.
Efecte asupra SIB: Figura 3 prezintă cursul timpului pentru schimbarea de la valoarea inițială a scorului SIB pentru cele două grupuri de tratament în cele 28 de săptămâni ale studiului. La 28 de săptămâni de tratament, diferența medie în scorurile de modificare SIB la pacienții tratați cu Namenda în comparație cu pacienții cu placebo a fost de 5,7 unități. Utilizând o analiză LOCF, tratamentul cu Namenda a fost semnificativ statistic superior cu placebo.
Figura 3: Perioada schimbării de la nivelul inițial al scorului SIB pentru pacienții care au finalizat 28 de săptămâni de tratament.
Figura 4 prezintă procentele cumulate de pacienți din fiecare grup de tratament care au atins cel puțin măsura modificării scorului SIB prezentată pe axa X.
Curbele arată că ambii pacienți repartizați în Namenda și placebo au o gamă largă de răspunsuri și prezintă, în general, deteriorare, dar că grupul Namenda este mai probabil să arate un declin mai mic sau un an îmbunătăţire.
Figura 4: Procent procentual de pacienți care au completat 28 de săptămâni de tratament dublu-orb cu modificări specificate de la valoarea inițială la scorurile SIB.
Studiul 2 (studiu de douăzeci și patru săptămâni) Într-un studiu cu o durată de 24 de săptămâni, 404 pacienți cu moderat până la sever boala Alzheimer probabilă (diagnosticată după criteriile NINCDS-ADRDA, cu examen mini-mental) scoruri ≥ 5 și ≤ 14) care au fost tratati cu donepezil timp de cel putin 6 luni si care au fost in doza stabila de donepezil pentru ultimele 3 luni au fost randomizate în Namenda sau cu placebo, în timp ce au primit încă donepezil. Pentru pacienții randomizați în Namenda, tratamentul a fost inițiat la 5 mg o dată pe zi și a crescut săptămânal cu 5 mg / zi în doze divizate până la o doză de 20 mg / zi (10 mg de două ori pe zi).
Efecte asupra ADCS-ADL: Figura 5 arată cursul timpului pentru schimbarea de la nivelul inițial în scorul ADCS-ADL pentru cele două grupuri de tratament pe parcursul celor 24 de săptămâni ale studiului. La 24 de săptămâni de tratament, diferența medie în scorurile ADCS-ADL modifică pentru Namenda / donepezil pacienți tratați (terapie combinată) comparativ cu pacienții cu placebo / donepezil (monoterapie) a fost de 1,6 unități. Utilizând o analiză LOCF, tratamentul cu Namenda / donepezil a fost semnificativ statistic superior celui cu placebo / donepezil.
Figura 5: Evoluția în timp a modificării de la nivelul inițial al scorului ADCS-ADL pentru pacienții care finalizează 24 de săptămâni de tratament.
Figura 6 prezintă procentele cumulate de pacienți din fiecare dintre grupurile de tratament care au atins cel puțin măsura de îmbunătățire a ADCS-ADL prezentată pe axa X.
Curbele arată că ambii pacienți repartizați în Namenda / donepezil și placebo / donepezil au o gamă largă de răspunsuri și prezintă, în general, deteriorare, dar că grupul Namenda / donepezil este mai probabil să prezinte un declin mai mic sau an îmbunătăţire.
Figura 6: Procent procentual de pacienți care au finalizat 24 de săptămâni de tratament dublu-orb, cu modificări specificate de la nivelul inițial al scorurilor ADCS-ADL.
Efecte asupra SIB: Figura 7 prezintă cursul timpului pentru schimbarea de la nivelul inițial al scorului SIB pentru cele două grupuri de tratament pe parcursul celor 24 de săptămâni ale studiului. La 24 de săptămâni de tratament, diferența medie a scorurilor de modificare SIB la pacienții tratați cu Namenda / donepezil în comparație cu pacienții cu placebo / donepezil a fost de 3,3 unități. Utilizând o analiză LOCF, tratamentul cu Namenda / donepezil a fost semnificativ statistic superior celui cu placebo / donepezil.
Figura 7: Perioada schimbării de la nivelul inițial al scorului SIB pentru pacienții care au terminat 24 de săptămâni de tratament.
Figura 8 prezintă procentele cumulate de pacienți din fiecare grup de tratament care au atins cel puțin măsura de îmbunătățire a scorului SIB prezentată pe axa X.
Curbele arată că ambii pacienți repartizați în Namenda / donepezil și placebo / donepezil au o gamă largă de răspunsuri, dar că grupul Namenda / donepezil este mai probabil să arate o îmbunătățire sau o mai mică declin.
Figura 8: Procent procentual de pacienți care finalizează 24 de săptămâni de tratament dublu orb cu modificări specificate de la valoarea inițială în scorurile SIB.
Studiul 3 (Studiul în douăsprezece săptămâni) Într-un studiu dublu-orb de 12 săptămâni, efectuat în case de îngrijire din Letonia, 166 de pacienți cu demență conform la DSM-III-R, un scor de examinare mini-mentală de <10 și o etapă globală de determinare a scării de 5 până la 7 au fost randomizate la Namenda sau placebo. Pentru pacienții randomizați în Namenda, tratamentul a fost inițiat la 5 mg o dată pe zi și a crescut la 10 mg o dată pe zi după 1 săptămână. Măsurile de eficacitate primară au fost subscala de dependență de îngrijire a Scalei de evaluare comportamentală pentru pacienții geriatri (BGP), o măsură a funcției de zi cu zi și o Impresie clinică globală a schimbării (CGI-C), o măsură a clinicii generale efect. În acest studiu nu a fost utilizată nicio măsură valabilă a funcției cognitive. S-a observat o diferență semnificativă de tratament statistic la 12 săptămâni care a favorizat Namenda față de placebo la ambele măsuri de eficacitate. Deoarece pacienții intrați erau un amestec de boală Alzheimer și demență vasculară, s-a făcut o încercare de a distinge cele două grupuri și toate ulterior, pacienții au fost desemnați fie cu demență vasculară, fie boală Alzheimer, pe baza scorurilor lor pe scala ischemică Hachinski la studiu intrare. Doar aproximativ 50% dintre pacienți aveau tomografie computerizată a creierului. Pentru subsetul desemnat ca având boala Alzheimer, un efect de tratament semnificativ statistic care favorizează Namenda peste placebo la 12 săptămâni a fost observat atât pe BGP, cât și pe CGI-C.
Indicații și utilizare
Namenda (clorhidrat de memantină) este indicată pentru tratamentul demenței moderate până la severe de tip Alzheimer.
Contraindicații
Namenda (clorhidrat de memantină) este contraindicat la pacienții cu hipersensibilitate cunoscută la clorhidrat de memantină sau la orice excipienți folosiți în formulare.
Măsuri de precauție
Informații pentru pacienți și îngrijitori: Îngrijitorii trebuie instruiți în administrarea recomandată (de două ori pe zi pentru doze peste 5 mg) și escaladarea dozei (intervalul minim de o săptămână între creșterea dozei).
Condiții neurologice Crizele:
Namenda nu a fost evaluată în mod sistematic la pacienții cu o tulburare de criză. În studiile clinice cu Namenda, convulsii au avut loc la 0,2% dintre pacienții tratați cu Namenda și la 0,5% dintre pacienții tratați cu placebo.
Condiții genitourinare
Condițiile care cresc pH-ul urinei pot scădea eliminarea urinară a memantinei, ceea ce duce la creșterea nivelului plasmatic al memantinei.
Populații speciale
Deficiență hepatică
Namenda suferă un metabolism hepatic parțial, cu aproximativ 48% din doza administrată excretată în urină ca medicament neschimbat sau ca sumă a medicamentului părinte și a conjugatului N-glucuronid (74%). Farmacocinetica memantinei la pacienții cu insuficiență hepatică nu a fost investigată, dar este de așteptat să fie afectată doar în mod modest.
Insuficiență renală
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară sau moderată. Se recomandă reducerea dozei la pacienții cu insuficiență renală severă (vezi FARMACOLOGIE CLINICĂ și DOZAJ SI ADMINISTRARE ).
Interacțiunile medicament-drog
N-metil-D-aspartat (NMDA) antagoniști: utilizarea combinată a Namendei cu alți antagoniști NMDA (amantadină, ketamină și dextrometorfan) nu a fost evaluată sistematic și o astfel de utilizare trebuie abordată cu precauție.
Efectele Namendei asupra substraturilor enzimelor microsomale: Studiile in vitro efectuate cu substraturi markere ale enzimelor CYP450 (CYP1A2, -2A6, -2C9, -2D6, -2E1, -3A4) au arătat o inhibare minimă a acestor enzime de către memantină. În plus, studiile in vitro indică faptul că la concentrații care le depășesc pe cele asociate cu eficacitatea, memantina nu induce izozimele citocromului P450 CYP1A2, CYP2C9, CYP2E1 și CYP3A4 / 5. Nu se așteaptă interacțiuni farmacocinetice cu medicamentele metabolizate de aceste enzime.
Efectele inhibitorilor și / sau substraturilor enzimelor microsomice asupra Namenda: Memantina este eliminată predominant renal, iar medicamentele care sunt substraturi și / sau inhibitori ai sistemului CYP450 nu sunt așteptate să modifice metabolismul memantinei.
Inhibitori ai acetilcolinesterazei (AChE): Administrarea concomitentă a Namendei cu donepezil HCl inhibitor AChE nu a afectat farmacocinetica niciunui compus. Într-un studiu clinic controlat de 24 de săptămâni la pacienții cu boală Alzheimer moderată până la severă, advers profilul evenimentului observat cu o combinație de memantină și donepezil a fost similar cu cel al donepezilului singur.
Medicamente eliminate prin mecanisme renale: Deoarece memantina este eliminată parțial prin secreția tubulară, administrarea concomitentă a medicamentelor care utilizează același sistem cationic renal, inclusiv hidroclorotiazida (HCTZ), triamterenul (TA), metformina, cimetidina, ranitidina, chinidina și nicotina, ar putea duce la modificarea nivelului plasmatic a ambilor agenți. Cu toate acestea, administrarea concomitentă a Namenda și a HCTZ / TA nu a afectat biodisponibilitatea fie a memantinei, nici a TA, iar biodisponibilitatea HCTZ a scăzut cu 20%. În plus, administrarea concomitentă a memantinei cu medicamentul antihiperglicemic Glucovance® (glicuridă și metformină HCl) nu a afectat farmacocinetica memantinei, metforminei și glicburidei. Mai mult, memantina nu a modificat efectul de reducere a glucozei serice a Glucovance®.
Medicamente care fac urina alcalină: Clearance-ul memantinei a fost redus cu aproximativ 80% în condiții alcaline de urină la pH 8. Prin urmare, modificările pH-ului urinei spre starea alcalină pot duce la acumularea medicamentului cu o posibilă creștere a efectelor adverse. PH-ul urinei este modificat de dietă, medicamente (de exemplu, inhibitori de anhidrasă carbonică, bicarbonat de sodiu) și starea clinică a pacientului (de exemplu acidoză tubulară renală sau infecții severe ale tractului urinar). Prin urmare, memantina trebuie utilizată cu precauție în aceste condiții.
Carcinogeneza, mutageneza și afectarea fertilității
Nu a existat nicio dovadă de carcinogenitate într-un studiu oral de 113 săptămâni la șoareci, în doze de până la 40 mg / kg / zi (de 10 ori mai mare decât doza umană recomandată [MRHD] pe o bază de mg / m2). De asemenea, nu a existat nicio dovadă de carcinogenitate la șobolani dozați oral până la 40 mg / kg / zi timp de 71 săptămâni urmată de 20 mg / kg / zi (de 20 și de 10 ori mai mult MRHD în mg / m2, respectiv) până la 128 de săptămâni.
Memantina nu a produs nicio dovadă de potențial genotoxic atunci când a fost evaluat în S. in vitro. tifimuriu sau E. test de mutație inversă a coli, un test de aberație cromozomială in vitro în limfocitele umane, un test citogenetic in vivo pentru deteriorarea cromozomilor la șobolani și testul in vivo de micronucleu la șoarece. Rezultatele au fost echivalente într-un test de mutație a genelor in vitro folosind celule V79 de hamster chinezesc.
Nu s-a observat nicio afectare a fertilității sau a performanței reproductive la șobolani administrați până la 18 mg / kg / zi (de 9 ori MRHD la mg / m 2 bază) oral din 14 zile înainte de împerechere prin gestație și alăptare la femei sau timp de 60 de zile înainte de împerechere masculi.
graviditate
Sarcina Categoria B: Memantina administrată oral șobolanilor și iepurilor gravide în perioada organogenezei nu a fost teratogenă până la cele mai mari doze testate (18 mg / kg / zi la șobolani și 30 mg / kg / zi la iepuri, care sunt de 9, respectiv 30 de ori, doza maximă recomandată la om [MRHD] pe mg / m2 bază).
Toxicitate maternă ușoară, scăderea greutății puilor și o incidență crescută a vertebrelor cervicale neosificate a fost observată la o doză de 18 mg / kg / zi într-un studiu în care șobolanii au primit memantină orală începând să se împerecheze și continuând prin postpartum perioadă. Toxicitatea maternă ușoară și scăderea greutății puilor au fost, de asemenea, observate la această doză într-un studiu în care șobolanii au fost tratați începând cu ziua 15 de gestație până la perioada post-partum. Doza fără efect pentru aceste efecte a fost de 6 mg / kg, care este de 3 ori mai mare decât MRHD pe mg / m2.
Nu există studii adecvate și bine controlate asupra memantinei la femeile însărcinate. Memantina trebuie utilizată în timpul sarcinii numai dacă beneficiul potențial justifică riscul potențial pentru făt.
Mamele care alăptează
Nu se știe dacă memantina este excretată în laptele matern uman. Deoarece multe medicamente sunt excretate în laptele uman, trebuie luată prudență atunci când se administrează memantina la o mamă care alăptează.
Utilizare pediatrică
Nu există studii adecvate și bine controlate care să documenteze siguranța și eficacitatea memantinei la orice boală care apare la copii.
Reactii adverse
Experiența descrisă în această secțiune provine din studii efectuate la pacienți cu boală Alzheimer și demență vasculară.
Evenimente adverse care duc la întreruperea: În studiile controlate cu placebo, în care pacienții cu demență au primit doze de Namenda până la 20 mg / zi, probabilitatea de întrerupere din cauza unui eveniment advers a fost aceeași în grupul Namenda ca în placebo grup. Niciun eveniment advers individual nu a fost asociat cu întreruperea tratamentului la 1% sau mai mulți dintre pacienții tratați cu Namenda și cu o rată mai mare decât placebo.
Evenimente adverse raportate în încercări controlate: Evenimentele adverse raportate în studiile Namenda (clorhidrat de memantină) reflectă experiența acumulată în condiții atent monitorizate la o populație de pacienți foarte selectată. În practica reală sau în alte studii clinice, aceste estimări ale frecvenței s-ar putea să nu se aplice, deoarece condițiile de utilizare, comportamentul de raportare și tipurile de pacienți tratați pot diferi. Tabelul 1 prezintă semnele și simptomele emergente de tratament, care au fost raportate la cel puțin 2% dintre pacienții controlați cu placebo studii de demență și pentru care rata de apariție a fost mai mare pentru pacienții tratați cu Namenda decât pentru cei tratați placebo. Nu s-a produs niciun eveniment advers cu o frecvență de cel puțin 5% și de două ori rata placebo.
Sistemul de caroserie |
placebo (N = 922) % |
Namenda (N = 940) % |
Corpul ca un întreg | ||
Oboseală |
1 | 2 |
Durere |
1 | 3 |
Sistemul cardiovascular | ||
Hipertensiune |
2 | 4 |
Sistemul nervos central și periferic | ||
Ameţeală |
5 | 7 |
Durere de cap |
3 | 6 |
Sistemul gastrointestinal | ||
Constipație |
3 | 5 |
Vărsături |
2 | 3 |
SIstemul musculoscheletal | ||
Dureri de spate |
2 | 3 |
Tulburari psihiatrice | ||
Confuzie |
5 | 6 |
Somnolenţă |
2 | 3 |
Halucinaţie |
2 | 3 |
Sistemul respirator | ||
tușit |
3 | 4 |
Dispneea |
1 | 2 |
Alte evenimente adverse care au avut o incidență de cel puțin 2% la pacienții tratați cu Namenda, dar cu o rată mai mare sau egală la placebo au fost agitația, căderea, leziunea cauzată, incontinența urinară, diaree, bronșită, insomnie, infecții ale tractului urinar, simptome asemănătoare gripei, mers anormal, depresie, infecție a tractului respirator superior, anxietate, edem periferic, greață, anorexie și artralgii.
Profilul general al evenimentelor adverse și ratele de incidență pentru evenimente adverse individuale în subpopulația pacienților cu boala Alzheimer moderată până la severă nu a fost diferită de profilul și ratele de incidență descrise mai sus pentru demența generală populație.
Modificări ale semnului vital: Grupurile Namenda și placebo au fost comparate cu (1) modificarea medie de la nivelul inițial al semnelor vitale (puls, tensiune arterială sistolică, sânge diastolic presiune și greutate) și (2) incidența pacienților care îndeplinesc criteriile pentru modificări potențial semnificative din punct de vedere clinic de la nivelul inițial variabile. Nu au existat modificări clinice importante ale semnelor vitale la pacienții tratați cu Namenda. O comparație a măsurilor semnale vitale supine și permanente pentru Namenda și placebo la subiecții normali în vârstă a indicat că tratamentul cu Namenda nu este asociat cu modificări ortostatice.
Modificări de laborator: Namenda și grupurile placebo au fost comparate cu (1) schimbarea medie de la nivelul inițial în diferite chimii serice, hematologie și variabile de analiză urinară și (2) incidența pacienților care îndeplinesc criteriile pentru modificări potențial semnificative din punct de vedere clinic de la nivelul inițial variabile. Aceste analize nu au evidențiat modificări importante din punct de vedere clinic ale parametrilor testelor de laborator asociate cu tratamentul Namenda.
Modificări ECG: Grupurile Namenda și placebo au fost comparate cu (1) modificarea medie de la valoarea inițială în diverși parametri ECG și (2) incidența pacienților care îndeplinesc criterii pentru modificări potențial semnificative din punct de vedere clinic de la nivelul inițial variabile. Aceste analize nu au evidențiat modificări importante din punct de vedere clinic ale parametrilor ECG asociați cu tratamentul Namenda.
Alte evenimente adverse observate în timpul studiilor clinice
Namenda a fost administrată la aproximativ 1350 de pacienți cu demență, dintre care peste 1200 au primit doza maximă recomandată de 20 mg / zi. Pacienții au primit tratament Namenda pentru perioade de până la 884 de zile, 862 de pacienți primind cel puțin 24 de săptămâni de tratament și 387 de pacienți au primit 48 de săptămâni sau mai mult de tratament.
Tratamentul semne și simptome emergente care au apărut în timpul a 8 studii clinice controlate și 4 open-label studiile au fost înregistrate ca evenimente adverse de către investigatorii clinici folosind terminologia proprie alegerea. Pentru a oferi o estimare generală a proporției de indivizi care au tipuri de evenimente similare, evenimentele au fost grupate într-un număr mai mic de categorii standardizate utilizând terminologia OMS și frecvențele evenimentelor au fost calculate la toate Studii.
Toate evenimentele adverse care au loc la cel puțin doi pacienți sunt incluse, cu excepția celor deja enumerate în tabelul 1, termenii OMS general să fie informative, simptome sau evenimente minore puțin probabil să fie cauzate de droguri, de exemplu, deoarece sunt frecvente în studiu populație. Evenimentele sunt clasificate după sistemul corpului și sunt listate folosind următoarele definiții: evenimente adverse frecvente - cele care apar la cel puțin 1/100 de pacienți; evenimente adverse rare - cele care apar la 1/100 la 1/1000 de pacienți. Aceste evenimente adverse nu sunt neapărat legate de tratamentul cu Namenda și în majoritatea cazurilor au fost observate la o frecvență similară la pacienții tratați cu placebo în studiile controlate.
Corpul ca un întreg: Frecvent: sincopă. Frecvent: hipotermie, reacție alergică.
Sistemul cardiovascular: Frecvent: insuficiență cardiacă. Frecvente: angina pectorala, bradicardie, infarct miocardic, tromboflebita, fibrilatie atriala, hipotensiune arteriala, stop cardiac, hipotensiune posturala, embolie pulmonara, edem pulmonar.
Sistemul nervos central și periferic: Frecvent: atac ischemic tranzitoriu, accident cerebrovascular, vertij, ataxie, hipokinezie. Frecvente: parestezie, convulsii, tulburari extrapiramidale, hipertonie, tremor, afazie, hipoestezie, anormale coordonare, hemiplegie, hiperkinezie, contracții musculare involuntare, stupoare, hemoragie cerebrală, nevralgie, ptoză, neuropatie.
Sistemul gastrointestinal: Frecvente: gastroenterită, diverticulită, hemoragie gastrointestinală, melena, ulcerații esofagiene.
Tulburări hemice și limfatice: Frecvent: anemie. Frecvente: leucopenie.
Tulburări metabolice și nutriționale: Frecvent: creșterea fosfatazei alcaline e, scăderea greutății. Frecvente: deshidratare, hiponatremie, diabet zaharat agravat.
Tulburari psihiatrice: Frecvent: reacție agresivă. Frecvente: delir, tulburare de personalitate, labilitate emoțională, nervozitate, tulburări de somn, libido crescut, psihoză, amnezie, apatie, reactie paranoica, gandire anormala, plans anormal, apetit crescut, paroniria, delir, depersonalizare, nevroza, sinucidere atentat, încercare.
Sistemul respirator: Frecvent: pneumonie. Frecvente: apnee, astm, hemoptiză.
Piele și anexe: Frecvent: erupții cutanate. Frecvente: ulcerații ale pielii, prurit, celulită, eczemă, dermatită, erupții eritematoase, alopecie, urticarie.
Simte speciale: Frecvent: cataractă, conjunctivită. Frecvente: degenerarea maculei lutea, scăderea acuității vizuale, scăderea auzului, tinitus, blefarită, vedere încețoșată, opacitate corneeană, glaucom, hemoragie conjunctivală, dureri oculare, hemoragii retiniene, xeroftalmie, diplopie, lacrimare anormală, miopie, detașare de retină.
Sistem urinar: Frecvent: micțiune frecventă. Frecvente: disurie, hematurie, retenție urinară.
Evenimente raportate ulterior comercializării Namenda, atât în SUA, cât și în Ex-SUA
Deși nu s-a constatat nicio relație cauzală cu tratamentul memantin, s-a raportat că următoarele evenimente adverse sunt asociate temporal cu tratamentul memantin și nu sunt descris în altă parte în etichetare: bloc atrioventricular, fractură osoasă, sindrom de tunel carpian, infarct cerebral, dureri toracice, claudicație, colită, dischinezie, disfagie, gastrită, reflux gastroesofagian, convulsii grand mal, hemoragie intracraniană, insuficiență hepatică, hiperlipidemie, hipoglicemie, ileus, impotență, stare de rău, sindrom neuroleptic malign, acut pancreatită, pneumonie de aspirație, insuficiență renală acută, interval de QT prelungit, neliniște, sindrom Stevens-Johnson, moarte subită, tahicardie supraventriculară, tahicardie, tardivă dischinezie și trombocitopenie.
TOXICOLOGIE ANIMALĂ
Leziuni neuronale induse de memantină (vacuolare și necroză) la nivelul celulelor multipolare și piramidale în straturile corticale III și IV ale posteriorului neocortice cingulate și retrospleniale la șobolani, similare cu cele despre care se știe că apar la rozătoarele administrate de alți antagoniști ai receptorilor NMDA. Leziunile au fost observate după o singură doză de memantină. Într-un studiu în care șobolanilor li s-au administrat doze zilnice de memantină orală timp de 14 zile, doza fără efect pentru necroza neuronală a fost de 6 ori mai mare decât doza maximă recomandată la om pe o bază de mg / m2. Nu se cunoaște potențialul de inducție a vacuolării neuronale centrale și necroză de către antagoniștii receptorilor NMDA la om.
ABUZUL ȘI DEPENDENȚA DROGURILOR
Clasa de substanțe controlate: Memantine HCl nu este o substanță controlată.
Dependența fizică și psihologică: HCl Memantine este un antagonist NMDA necompetitiv de afinitate scăzută până la moderată, care nu a produs nicio dovadă de căutare de medicamente simptome de comportament sau sevraj la întreruperea la 2.504 de pacienți care au participat la studii clinice la terapeutice doze. Datele de introducere pe piață, în afara SUA, colectate retrospectiv, nu au furnizat dovezi de abuz sau dependență de droguri.
Supradozaj
Deoarece strategiile de gestionare a supradozajului sunt în continuă evoluție, este recomandabil să contactați un centru de control al otrăvurilor pentru a determina cele mai recente recomandări pentru gestionarea unei supradoze medicament.
Ca în orice caz de supradozaj, ar trebui utilizate măsuri generale de susținere, iar tratamentul trebuie să fie simptomatic. Eliminarea memantinei poate fi îmbunătățită prin acidifierea urinei. Într-un caz documentat de supradozaj cu până la 400 mg memantină, pacientul a prezentat neliniște, psihoză, halucinații vizuale, somnolență, stupoare și pierderea cunoștinței. Pacientul s-a recuperat fără sechele permanente.
Dozaj si administrare
Doza de Namenda (clorhidrat de memantină) dovedit a fi eficientă în studiile clinice controlate este de 20 mg / zi.
Doza inițială recomandată de Namenda este de 5 mg o dată pe zi. Doza-țintă recomandată este de 20 mg / zi. Doza trebuie crescută cu 5 mg, până la 10 mg / zi (5 mg de două ori pe zi), 15 mg / zi (5 mg și 10 mg sub formă de doze separate) și 20 mg / zi (10 mg de două ori pe zi). Intervalul minim recomandat între creșterea dozei este de o săptămână.
Namenda se poate lua cu sau fără mâncare.
Pacienții / îngrijitorii trebuie instruiți cum să utilizeze dispozitivul de dozare a soluției orale Namenda. Aceștia trebuie informați despre foaia de instrucțiuni a pacientului care este anexată produsului. Pacienții / îngrijitorii trebuie instruiți să adreseze orice întrebare cu privire la utilizarea soluției la medicul sau farmacistul.
Doze în populații speciale
O doză țintă de 5 mg BID este recomandată la pacienții cu insuficiență renală severă (clearance al creatininei de 5 - 29 ml / min pe baza ecuației Cockroft-Gault):
Pentru bărbați: CLcr = [140 ani (ani)] · Greutate (kg) / [72 · creatinină serică (mg / dL)]
Pentru femei: CLcr = 0,85 · [140-ani (ani)] · Greutate (kg) / [72 · creatinină serică (mg / dL)]
Cât este furnizat
Tabletă de 5 mg:
Sticla de 60 NDC # 0456-3205-60
10 - 10 unitate de doză NDC # 0456-3205-63
Comprimatele filmate în formă de capsulă sunt bronzate, cu rezistența (5) înfășurată pe o parte și FL pe cealaltă.
Tabletă de 10 mg:
Sticla de 60 NDC # 0456-3210-60
10 - 10 Unitate Doză NDC # 0456-3210-63
Comprimatele filmate în formă de capsulă sunt acoperite cu gri, cu rezistența (10) înfășurată pe o parte și FL pe cealaltă.
Titrare Pak:
Pachet de blister din PVC / aluminiu care conține 49 comprimate. 28 comprimate 5 mg și 21 - 10 mg comprimate. NDC # 0456-3200-14
Comprimatele filmate în formă de capsulă, de 5 mg, sunt bronzate, cu rezistența (5) aruncată pe o parte și FL pe cealaltă. Comprimatele filmate în formă de capsulă, de 10 mg, sunt gri, cu rezistența (10) în relief pe o parte și FL pe cealaltă.
Soluție orală:
Recomandările de dozare pentru soluție orală sunt aceleași cu cele pentru comprimate. Soluția orală este limpede, fără alcool, fără zahăr și aromă de mentă.
2 mg / ml Soluție orală (10 mg = 5 ml)
12 fl. oz. (360 ml) flacon NDC # 0456-3202-12
A se păstra la 25 ° C (77 ° F); excursii permise la 15-30 ° C (59-86 ° F) [a se vedea temperatura camerei controlate USP].
Forest Pharmaceuticals, Inc.
Filiala Laboratoarelor Forestiere, Inc.
Sf. Ludovic, MO 63045
Licențiat de la Merz Pharmaceuticals GmbH
INSTRUCȚIUNI PENTRU PACIENT PENTRU NAMENDA® Soluție orală
Urmați instrucțiunile de mai jos pentru a utiliza dispozitivul de dozare Namenda® Oral Solution.
IMPORTANT: Citiți aceste instrucțiuni înainte de a utiliza soluția orală Namenda®.
 |
|
 |
|
 |
|
 |
|
 |
|
 |
|
 |
|
 |
|
 |
|
 |
|
IMPORTANT: Informațiile din această monografie nu sunt destinate să acopere toate utilizările posibile, indicații, precauții, interacțiuni medicamentoase sau efecte adverse. Aceste informații sunt generalizate și nu sunt destinate unor sfaturi medicale specifice. Dacă aveți întrebări despre medicamentele pe care le luați sau doriți mai multe informații, consultați medicul, farmacistul sau asistenta medicală. Ultima actualizare 4/07.
Sursă: Forest Laboratories, distribuitor american din Namenda.
Informații despre pacienți Namenda (în engleză)
înapoi la: Pagina de start a medicamentelor psihiatrice Farmacologie
